Resveratrol, ein multifunktionales Polyphenol

30.10.2020
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Einleitung

Resveratrol ist ein fettlösliches Polyphenol (Untergruppe der Stilbenoide), das in Pflanzen als Phytoalexin wirkt: als Schutzsubstanz, die von Pflanzen als Reaktion auf Stressoren wie Pilze, Viren, Bakterien, Insekten, UV-Strahlung und Schädigungen gebildet wird.(1) Resveratrol wurde erstmals 1940 von dem Japaner Michio Takaoka aus der Heilpflanze Veratrum grandiflorum, einer Germer-Art, isoliert. Anfang der 1990er Jahre geriet Resveratrol durch das „Französische Paradoxon“ in das Interesse der Forschung. Das in Rotwein enthaltene Resveratrol würde erklären, warum Franzosen trotz eines hohen Verzehrs gesättigter Fette relativ selten an einer koronaren Herzkrankheit leiden.(2) Das Interesse an Resveratrol nahm weiter zu, nachdem 1997 in der Zeitschrift Science eine Arbeit über die starke antioxidative und krebshemmende Wirkung von Resveratrol veröffentlicht wurde.(3) Seitdem wurden mehr als 8100 Studien zu Resveratrol publiziert, davon mehr als 6000 in den letzten zehn Jahren. Resveratrol ist damit eines der am besten untersuchten Polyphenole. Sicher ist, dass Resveratrol medizinisch wirksame Eigenschaften hat, insbesondere das trans-Resveratrol (siehe Abbildung 1).(4) Dabei handelt es sich um eine pleiotrope Aktivität, bei der eine bestimmte gesundheitliche Wirkung wie z. B. eine Entzündungshemmung über mehrere Wirkmechanismen erreicht wird.(1) Wie bei vielen anderen Phytonährstoffen ist die Zahl der veröffentlichten Humanstudien mit Resveratrol begrenzt, trotz positiver Ergebnisse aus vielen präklinischen Studien.(5) Auch wegen der Heterogenität der Humanstudien ist es oft noch unsicher, ob Resveratrol bei einer bestimmten Indikation wirkt, welche Dosis wirksam ist und welche Behandlungsdauer mindestens erforderlich ist.(6,7) Die Forscher vermuten, dass viele Wirkungen von Resveratrol dosis- und zeitabhängig sind und dass auch die Supplementierung mit einer niedrigen Dosis Resveratrol relevante gesundheitliche Effekte mit sich bringt, wenn die Supplementierungsdauer nur ausreichend lang ist.

Resveratrol Cis und Trans_chemische Struktur

Abbildung 1: Chemische Struktur der Isomeren cis-Resveratrol (A) und trans-Resveratrol (B) (3,4′,5-Trihydroxystilben, C14H12O3)

Ernährung und Nahrungsergänzung

Resveratrol ist in geringer Menge in roten Trauben und rotem Traubensaft, Rotwein, Johannesbeeren, Pflaumen, Maulbeeren, Jackfrüchten, Erdnüssen, Pistazien, Tomaten, schwarzen Oliven, Rhabarber, Hopfen, Kakao, Nüssen, Soja und Äpfeln enthalten.(4,8) Amerikaner nehmen pro Tag schätzungsweise 0,002-0,005 mg Resveratrol pro Kilogramm Körpergewicht aus der Nahrung auf.(9) Eine Flasche Rotwein enthält im Durchschnitt 1,2-2,6 mg Resveratrol.(10) Ungefähr 70-90 % des Resveratrols wird absorbiert, hauptsächlich durch passive Diffusion. Aufgrund der schnellen Umwandlung von Resveratrol durch die Darmflora und in der Darmwand und Leber ist die Bioverfügbarkeit von (freiem) Resveratrol gering (ca. 1%).(4-6) Dennoch hat Resveratrol nachweislich eine positive Wirkung auf die Gesundheit.(7,11) Wissenschaftler vermuten, dass den Körperzellen mehr Resveratrol zur Verfügung steht als bisher angenommen und dass sich Resveratrol in Geweben und Organen anreichert, vor allem bei langfristiger Resveratrol-Aufnahme.(11) Dabei sind Resveratrol-Metaboliten für die gesundheitlichen Effekte von Resveratrol mitverantwortlich.(7,11-14) Zudem können unterschiedliche Ergebnisse der Resveratrol-Supplementierung in Humanstudien mit der individuellen Zusammensetzung der Darmflora zusammenhängen. Die Forscher vermuten, dass die gleichzeitige Supplementierung von Resveratrol und einem Probiotikum die Bioverfügbarkeit von Resveratrol erhöhen kann.(15)

Gesundes und langes Leben

Resveratrol ist ein interessantes Ergänzungsmittel für ein erfolgreiches Altern im Streben nach optimaler Lebenserwartung mit minimalem altersbedingten Nachlassen der körperlichen, sozialen und kognitiven Fähigkeiten. Resveratrol beeinflusst wichtige pathophysiologische Faktoren wie oxidativen Stress, chronische (niedriggradige) Entzündungen, endotheliale Dysfunktion, Insulinresistenz, mitochondriale Dysfunktion und die Bildung von AGEs (advanced glycation end products), die eine (beschleunigte) Zell- und Gewebealterung und chronische (altersbedingte) Krankheiten verursachen.(16-21) Wie bei der Kalorienrestriktion, einer bewährten Methode für ein langes und gesundes Leben, ist die Erhöhung der Expression von SIRT1 (Sirtuin-1 oder Silent Information Regulator 1) ein primärer Wirkmechanismus von Resveratrol.(20-24) SIRT1, eine Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD)-abhängige Deacetylase, ist ein Enzym, das die Genexpression durch Aktivierung oder Hemmung eines ganzen Arsenals von Transkriptionsfaktoren beeinflusst.(25) Die Steigerung der SIRT1-Expression hemmt die Zell- und Gewebealterung und erhöht das Langzeitüberleben von Zellen, indem sie Stoffwechsel-, Abwehr- und Reparaturprozesse fördert und die Apoptose hemmt.(21,25) Zunehmendes Alter und möglicherweise auch Krankheiten sind mit einer Abnahme der SIRT1-Aktivität verbunden.(21)

Gesundheitliche Auswirkungen

Antioxidans und Freie-Radikale-Fänger

Eine wesentliche Funktion von Resveratrol ist, oxidativem Stress entgegenzuwirken. Oxidativer Stress spielt eine zentrale Rolle beim Altern, bei Ischämie-Reperfusionsschäden, Entzündungen und (altersbedingten) chronischen Krankheiten wie Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs.(5,26,27)

Außer dass Resveratrol bereits von sich aus antioxidativ wirkt, die Lipidperoxidation und die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffradikale hemmt und diese neutralisiert, aktiviert Resveratrol auch das endogene antioxidative System.(4,5,28) Resveratrol hebt selbst in den geringen Dosen aus der Nahrung die Genexpression von antioxidativ wirkenden Enzymen wie Katalase, SOD (Superoxiddismutase) und GPX (Glutathionperoxidase) an, unter anderem durch die Aktivierung des PTEN-Signalwegs.(5,29) PTEN (phosphatase and tensin homolog) ist ein Enzym, das nicht nur als Tumorsuppressor wirkt, sondern auch eine Rolle im Glukose- und Fettstoffwechsel, der mitochondrialen Energieproduktion und der Synthese von Antioxidantien spielt.(29,30) Wissenschaftler haben festgestellt, dass die Nrf2-*-, FOXOs-*-, AMPK-*-, ERK-*- und p38 MAPK*-Signalwege ebenfalls an der indirekten antioxidativen Aktivität von Resveratrol beteiligt sein könnten, wahrscheinlich über die Aktivierung von SIRT1.(5,26) Darüber hinaus induziert Resveratrol die Autophagie, was die Beseitigung von Molekülen und Organellen ermöglicht, die durch oxidativen Stress beschädigt wurden. Dies trägt zur Reduzierung von oxidativem Stress bei.(5)

* = Erläuterung der Begriffe siehe Textende

Entzündungshemmende und immunmodulierende Aktivität

  1. Hemmung von akuten und chronischen (niedriggradigen) Entzündungen

Resveratrol wirkt entzündungshemmend, u. a. durch die (dosisabhängige) Herunterregulation der pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktoren NF-?B und AP-1 (Aktivatorprotein-1), Hemmung der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms*, Hemmung der Synthese pro-inflammatorischer Eicosanoide (durch Hemmung von Cyclooxygenasen), Reduktion der Synthese und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen, Steigerung des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 und Reduktion der Produktion von freien Radikalen (u. a. durch Hochregulation von Nrf2).(1,31-34) Die Aktivierung von SIRT1 im Darmepithel trägt zur Entzündungshemmung bei, da es der Darmdysbiose entgegenwirkt.(35) Resveratrol hemmt akute Entzündungen, chronische Entzündungen, systemische niedriggradige Entzündungen und Neuroinflammationen.(32,33,36) Mehrere Humanstudien zeigen, dass eine Resveratrol-Supplementierung zu einer Abnahme von Biomarkern für Entzündungen und oxidativen Stress führen kann.(37-39) Da Entzündungen und oxidativer Stress bei der Alterung und fast allen chronischen Krankheiten eine Rolle spielen, ist Resveratrol prinzipiell sehr vielseitig einsetzbar.(1)

Osteoarthritis (Arthrose): In-vitro- und Tierstudien haben gezeigt, dass Resveratrol entzündungshemmende, schmerzlindernde und knorpelschützende Wirkungen bei Osteoarthritis hat und das Fortschreiten der Krankheit hemmt.(40-45) In einer Pilotstudie am Menschen erhielten 100 Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer (Knie-)Arthrose zusätzlich zu Meloxicam (15 mg/Tag) Resveratrol (500 mg/Tag über 90 Tage) oder ein Placebo.(45) Die Supplementierung mit Resveratrol führte im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Reduktion von Schmerzen, Steifheit und anderen Symptomen der Osteoarthritis, wie mit KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score), WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Osteoarthritis Index) und VAS-100 (visuelle Analogskala für Schmerzen) gemessen wurde.

COPD (Chronisch obstruktive Lungenerkrankung): Die chronische Entzündung der kleinen Atemwege und des Lungenparenchyms verursacht eine fortschreitende Verengung der Atemwege, verschlimmert (infektiöse) Schübe und führt bei COPD zu einer systemischen niedriggradigen Entzündung (chronische Bronchitis, Lungenemphysem). Auch die beschleunigte Alterung des Lungengewebes durch oxidativen Stress spielt eine Rolle. Resveratrol ist bei COPD eine vielversprechende Alternative zu Corticosteroiden.(46) Durch Aktivierung von SIRT1 wirkt Resveratrol auch in der Lunge entzündungshemmend und antioxidativ (präklinische Studien). Darüber hinaus kann Resveratrol Lungen- und Skelettmuskelgewebe stärken, das durch COPD geschwächt ist, unter anderem durch die Verbesserung der Mitochondrienfunktion. In Alveolarmakrophagen von 15 Rauchern und 15 Menschen mit COPD, die durch bronchoalveoläre Lavage gewonnen wurden, reduzierte Resveratrol signifikant die basale und stimulierte Freisetzung des pro-inflammatorischen Zytokins IL-8, eines wichtigen Biomarkers für den Schweregrad der COPD.(47) In Lymphozyten von COPD-Patienten war die Expression von NF-?B, TNF-? und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) im Vergleich zu Lymphozyten gesunder Kontrollpersonen signifikant erhöht und verringerte sich signifikant durch die Behandlung mit Resveratrol.(48) In einer weiteren Ex-vivo-Studie mit bronchialen glatten Muskelzellen von COPD-Patienten unterdrückte Resveratrol (über die SIRT1-Aktivierung) die Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen als Reaktion auf eine bakterielle Infektion der Atemwege.(49) Außerdem verfügt Resveratrol über eine antimikrobielle Aktivität gegen Atemwegspathogene, die die COPD verschlimmern, wie z. B. Haemophilus influenzae.(50) Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Resveratrol bei infektionsbedingten Exazerbationen der COPD entzündungshemmend und antimikrobiell wirkt und somit ein beschleunigtes, irreversibles Fortschreiten der Erkrankung aufhält.(49)

Parodontalerkrankung: Chronischen Entzündungen der zahntragenden Gewebe (Zahnfleisch, Knochen, parodontales Ligament) wird durch Resveratrol entgegengewirkt, so das Ergebnis verschiedener Tierstudien.(51) Dies ist zum Teil auf die antimikrobielle, entzündungshemmende und antioxidative Wirkung von Resveratrol zurückzuführen. Parodontalerkrankungen (Gingivitis, Parodontitis) treten häufig in Verbindung mit anderen Erkrankungen wie z. B. rheumatoider Arthritis, metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf. Um die Ergebnisse der Tierstudien zu verifizieren, sind Studien am Menschen erforderlich.(51)

Zahnimplantate: Resveratrol (2 mg/kg/Tag) hemmt akute Entzündungen bei Menschen, die ein Zahnimplantat erhalten haben, das zeigt eine vierwöchige placebokontrollierte Studie. Die Resveratrol-Supplementierung führte u. a. zu einer signifikanten Abnahme der pro-inflammatorischen Zytokine (IL-1?, IL-17A, TNF-?) und einer signifikanten Zunahme der anti-inflammatorischen Zytokine (IL-2, IL-6, IL-10) im Blutserum.(52)

Osteoporose: Chronische (niedriggradige) Entzündungen spielen bei der Osteoporose und ihrer Progression eine wichtige Rolle.(53) Es gibt Hinweise, dass Resveratrol vor postmenopausaler Osteoporose schützt, indem es SIRT1 aktiviert, das dann den pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktor NF-?B herunterreguliert (Tierstudie).(54) Resveratrol hat auch einen positiven Einfluss auf die Zellteilung (durch Stimulierung der mitochondrialen Biogenese) und die Differenzierung menschlicher mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark und Periost zu Osteoblasten, die für den Knochenaufbau und die Regeneration wichtig sind.(53,55) In einer placebokontrollierten Studie an 74 adipösen Männern mit metabolischem Syndrom verbesserte eine Resveratrol-Supplementierung (1000 mg/Tag über 16 Wochen) signifikant die Knochenbildung und Knochenmineralisierung.(56)

Adipositas: Adipositas geht mit einer chronischen Low-Grade-Entzündung einher, was u. a. Atherosklerose, Insulinresistenz, Diabetes und Sarkopenie fördert. Resveratrol hemmt adipositasbedingte chronische Entzündungen in verschiedenen Geweben, darunter auch Muskelgewebe. In einem Tiermodell für Adipositas wurde gezeigt, dass Resveratrol eine Muskelentzündung u. a. dadurch aufhält, dass es die Infiltration von Makrophagen in das Muskelgewebe hemmt, die Umverteilung von pro-inflammatorischen M1-Makrophagen zu anti-inflammatorischen M2-Makrophagen stimuliert, die Anzahl der regulatorischen T-Zellen (Tregs) im Muskelgewebe erhöht und der Muskelverfettung entgegenwirkt.(57)

  1. Antiallergische Aktivität

Resveratrol hat nachweislich antiallergische Wirkungen, unter anderem durch folgende Effekte:

  • Aktivierung von SIRT1 (Tiermodelle für Asthma und Heuschnupfen);(58,59)
  • Verminderung der Menge an Th2-Zellen (Typ2-T-Helferzellen) und Hemmung der Zytokinproduktion (IL-4, IL-5, IL-13) durch vorhandene Th2-Zellen (Tiermodell für Asthma);(60,61)
  • Herunterregulierung von Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen, T-Zellen, IgE-produzierenden B-Lymphozyten und Mastzellen, die an der Allergie beteiligt sind (Tiermodell für Nahrungsmittelallergie);(62,63)
  • Hemmung der Synthese von pro-inflammatorischen Mediatoren durch menschliche Mastzellen und Hemmung der Mastzelldegranulation (In-vitro-Studie);(64)
  • Hemmung der Aktivierung und Degranulation von humanen eosinophilen Granulozyten, die u. a. an Asthma, atopischem Ekzem und Heuschnupfen beteiligt sind (In-vitro-Studie);(65)
  • Hemmung der Expression von TLR2 (Toll-like Rezeptor 2, vorhanden auf dendritischen Zellen und Mastzellen) und allergenspezifischen CD4-positiven und CD8-positiven T-Zellen, die eine zentrale Rolle bei der allergischen Atemwegsentzündung spielen (Tiermodell für Asthma);(66)
  • Herunterregulierung der Synthese von IgE durch B-Zellen, pro-inflammatorischem IL-31 durch Th2-Zellen und pro-inflammatorischem IL-6 durch Keratinozyten (Tiermodell für atopisches Ekzem);(67)
  • Immunsuppression durch Hochregulierung des Transkriptionsfaktors FOXP3 (Forkhead-Box-Protein P3), der die Entwicklung und Funktion von Treg-Zellen (regulatorischen T-Zellen) steuert, mit Steigerung der Synthese des entzündungshemmenden IL-10 durch Treg-Zellen (Tiermodell für Asthma).(61)

Heuschnupfen: In einer Pilotstudie am Menschen mit 151 Erwachsenen (18-60 Jahre) mit Heuschnupfen wurden die Wirkungen von Nasensprays mit Resveratrol (100 ?l/Sprühstoß mit 0,1% Resveratrol), Budesonid (400 ?g/Sprühstoß) oder Placebo verglichen.(68) Die Probanden wandten das Spray (2 Sprühstöße dreimal täglich in jedes Nasenloch) einen Monat lang an. Die Heuschnupfen-Symptome (Juckreiz, Niesen, laufende und verstopfte Nase) wurden durch die intranasale Verabreichung von Resveratrol oder Budesonid im Vergleich zum Placebo signifikant reduziert. In der Resveratrol-Gruppe verbesserte sich die Lebensqualität signifikant, und die Blutspiegel von IgE, IL-4, TNF-? und Eosinophilen sanken signifikant, was auf einen Rückgang der allergischen Entzündung hinweist. Die Studie zeigt, dass ein Spray mit Resveratrol hilft, Heuschnupfensymptome deutlich zu reduzieren. Ob eine orale Gabe von Resveratrol ebenfalls wirksam ist, wurde noch nicht untersucht.

  1. Hemmung der Autoimmunität

Resveratrol hemmt die Autoimmunität (in präklinischen Studien) u. a. durch folgende Effekte:

  • Aktivierung des SIRT1-Signalwegs, mit Reduktion von oxidativem Stress und verbesserter Regulation der angeborenen und erworbenen Immunität.(69,70) Es gibt Hinweise darauf, dass eine geringe SIRT1-Aktivität das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöht;(69)
  • Reduktion von oxidativem Stress;(69)
  • Entzündungshemmung durch Herunterregulieren des Transkriptionsfaktors NF-?B und des pro-inflammatorischen Enzyms COX2 (Cyclooxygenase 2), Erhöhung des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 und Verringerung der Synthese und Aktivität von pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNF-?, IL-1?, IL-6, IFN-? und IL-17;(69)
  • Hemmung der übermäßigen Proliferation, (ungünstigen) Differenzierung und Aktivierung von T-Zellen und B-Zellen und Reduzierung der Autoantikörper-Produktion durch Plasmazellen;(69)
  • Verbesserung der Th17-/Treg-Gleichgewichtslage. Durch epigenetische Modulation vermindert Resveratrol die Differenzierung von naiven CD4+-T-Zellen zu Th17-Zellen, während die Differenzierung zu Treg-Zellen zunimmt.(71) Th17-Zellen fördern die Autoimmunität, während Treg-Zellen die Autoimmunität hemmen und die Immunhomöostase fördern;(72)
  • Zytoprotektion von Geweben/Organen, die durch den Autoimmunprozess geschädigt werden (z. B. Knorpel bei rheumatoider Arthritis und Betazellen in der Bauchspeicheldrüse bei Typ-1-Diabetes);(69,73)
  • Hemmung der AGE-Bildung.(74)

Günstige (dosisabhängige) Effekte von Resveratrol wurden unter anderem in Tiermodellen für Typ-1-Diabetes, SLE (systemischer Lupus erythematodes), rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und Multiple Sklerose beobachtet.(32,41,69,70,75,76)

Rheumatoide Arthritis: In einer Humanstudie an 100 Probanden mit rheumatoider Arthritis wurde gezeigt, dass die Supplementierung mit Resveratrol klinisch relevante Wirkungen hervorbringt.(77) Die Resveratrol-Supplementierung (1000 mg/Tag über 3 Monate) reduzierte im Vergleich zur alleinigen Standardbehandlung signifikant Schwellungen, Empfindlichkeit und Krankheitsaktivität (gemessen mit DAS28, Disease Activity Score zur Bewertung von 28 Gelenken). Dies ging mit einer signifikanten Abnahme der Serumspiegel von Entzündungsmarkern (Matrix-Metalloproteinase-3, TNF-?, IL-6, CRP, uncarboxyliertes Osteocalcin, Blutsenkungsgeschwindigkeit) einher. Von den 50 Teilnehmern in der Resveratrol-Gruppe profitierten 9 Personen (18 %) nicht von Resveratrol (Non-Responder), möglicherweise weil ihnen die Antirheumatika, die sie einnahmen, bereits ausreichten. Bei ihnen waren die Entzündungsmarker schon zu Beginn der Studie recht niedrig.

Entzündliche Darmerkrankungen: Resveratrol ist ein guter Kandidat für die (ergänzende) Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die beide (insbesondere Colitis ulcerosa) als Autoimmunerkrankungen gelten.(78) Die Verbesserung von entzündlichen Darmerkrankungen durch Resveratrol ist zum Teil auf entzündungshemmende Effekte (u. a. durch die Hochregulierung von Nrf2 und Reduktion von TNF-?, IL-8 und IFN-?), die Reduktion von oxidativem Stress und die Bekämpfung der intestinalen Dysbiose und intestinalen Hyperpermeabilität zurückzuführen. In einer placebokontrollierten Pilotstudie mit 50 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa führte eine Resveratrol-Supplementierung (500 mg/Tag über 6 Wochen) im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität und zu einer signifikanten Reduzierung der Krankheitssymptome. Dabei verwendeten die Forscher den IBDQ-9 (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire 9) und den SCCAIQ (Simple Clinical Colitis Activity Index Questionnaire).(79) Die signifikante Absenkung der Plasmaspiegel von TNF-? und hs-CRP sowie die Abnahme der NF-?B-Aktivität in Lymphozyten und Monozyten deuteten auf eine Abnahme der Entzündungsaktivität hin. In einer ähnlichen Studie derselben Forschungsgruppe an 56 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa waren die Verbesserung der Lebensqualität und der Rückgang der Krankheitsaktivität durch die Resveratrol-Supplementierung (500 mg/Tag über 6 Wochen) mit einer Abnahme von oxidativem Stress verbunden.(80) Dies wurde durch die signifikante Abnahme des Serumspiegels von Malondialdehyd (Biomarker für oxidativen Stress) und einen signifikanten Anstieg der antioxidativen Gesamtkapazität und des Serumspiegels von SOD (Superoxiddismutase) belegt.

Fibrose-Hemmung

Resveratrol ist ein vielversprechender Phytonährstoff zur Bekämpfung entzündungsbedingter Fibrosen (Bindegewebsbildung mit Verschlechterung der (Organ-)Funktion) u. a. in Bauchspeicheldrüse (Langerhanssche-Inseln), Leber, Herz, Lunge, Nieren, Prostata, Magen-Darm-Trakt und Blutgefäßen.(12,15,81-88) Soweit bekannt, ist der zentrale Wirkmechanismus neben der Entzündungshemmung die Hemmung der TGF-?-Expression (transforming growth factor-?) durch Aktivierung von SIRT1.(83) Einige Beispiele für Krankheitsbilder, bei denen Resveratrol die Fibrogenese hemmen kann:

  • NASH: In einem Tiermodell für nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) hemmte Resveratrol (2 oder 20 mg/kg/Tag) Entzündung und Fibrose (teilweise durch Hemmung von Neutrophilen und Kupffer-Zellen, spezialisierten Makrophagen in der Leber) und damit das Fortschreiten der Krankheit.(89) Steatohepatitis kann zu Leberzirrhose und Leberzellkarzinom führen.
  • Diabetische Kardiomyopathie: Die diabetische Kardiomyopathie, gekennzeichnet durch ventrikuläre Hypertrophie und Fibrose, erhöht das Risiko einer Herzinsuffizienz. Tierstudien zeigten, dass eine langfristige Resveratrol-Supplementierung (mindestens 5 mg/kg/Tag) die ventrikuläre Hypertrophie und Fibrose aufgrund von Hyperglykämie hemmt. Wissenschaftler führen diese Effekte zum Teil auf die Aktivierung von SIRT1 und die Hemmung der pro-fibrotischen Faktoren TGF-? (transforming growth factor-?) und FGF2 (fibroblast growth factor 2) zurück.(90)
  • Asthma: In einem Tiermodell für Asthma bronchiale führte eine Resveratrol-Supplementierung nicht nur zu einer Hemmung der Entzündung, sondern sie hemmte auch den Umbau („Remodeling“) der Atemwege (mit dauerhafter Abnahme der Lungenfunktion) durch Herunterregulieren des TGF-?1-Signalwegs.(91) In einer anderen Tierstudie fanden Forscher heraus, dass Resveratrol nicht nur die Entzündung und Fibrose hemmt, sondern auch die bronchiale Hyperreaktivität verringert.(92) Gängige Asthma-Medikamente, darunter auch Glukokortikoide, hemmen den Umbau der Atemwege nicht.
  • Vaskuläre Fibrose (Arterienversteifung): Resveratrol hemmt die entzündungsassoziierte Fibrose und den Umbau der extrazellulären Matrix mit Reduktion der vaskulären Elastizität der großen Arterien. Dies wurde in Tier- und Humanstudien gezeigt.(15) Zu den Wirkmechanismen gehören die Verbesserung der Endothelfunktion, die Hemmung der NF-?B- und TGF-?1-Expression durch SIRT1-Aktivierung und die Hemmung der intestinalen Dysbiose. Wichtige Faktoren, die zur Arterienversteifung beitragen, sind fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Atherosklerose, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit und chronische Nierenerkrankungen.(15)

Antitumoraktivität

Wie viele andere Polyphenole, so zum Beispiel Quercetin, Epigallocatechingallat (EGCG), Pterostilben, Curcumin und Berberin, trägt Resveratrol zu den krebsabwehrenden Wirkungen von Lebensmitteln bei.(93,94) In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Resveratrol eine krebshemmende Wirkung gegen verschiedene Arten von Krebs hat, darunter Brust-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Eierstock-, Blut-, Nieren-, Leber-, Augen-, Blasen-, Schilddrüsenkrebs, Hirnkarzinom, Lungen-, Haut-, Speiseröhren-, Magen-, Darm- und Knochenkrebs.(95-97) Die Antitumoraktivität von Resveratrol (und verschiedenen Metaboliten) ist dosis- und zeitabhängig.(94,96) Resveratrol hemmt auf verschiedene Weise die Entwicklung, das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs. Wissenschaftler haben das letzte Jahrzehnt damit verbracht, die komplexen zugrunde liegenden Wirkmechanismen von Resveratrol intensiv zu erforschen.(93-100) In Kombination mit Radio- oder Chemotherapie schützt Resveratrol gesunde Zellen, verstärkt aber die Wirkung der regulären Krebstherapie und bekämpft die Multidrug-Resistenz von Krebszellen.(96,97,100) Im Vergleich zu 3000 präklinischen Studien wurden nicht einmal 10 klinische Studien über die Wirkung von Resveratrol bei Krebs veröffentlicht.(101) Besonders erwähnenswert ist eine Pilotstudie am Menschen, in der 20 Patienten mit histologisch gesichertem Kolorektalkarzinom vor der chirurgischen Entfernung des Tumors 8 Tage lang abends 500 oder 1000 mg Resveratrol einnahmen.(13) Resveratrol und Metaboliten wurden im Tumor genauso aufgenommen wie im gesunden Darmgewebe. Dies führte zu einer signifikanten Abnahme der Tumorzellproliferation um 5%. Die Studie legt nahe, dass eine orale Dosis von 0,5 oder 1 Gramm Resveratrol pro Tag ausreicht, um eine krebshemmende Wirkung im Magen-Darm-Trakt zu erzielen. Für eine Empfehlung von Resveratrol zur (zusätzlichen) Behandlung von Krebs ist es noch zu früh. Eine vorbeugende Einnahme von Resveratrol kann auf Wunsch erfolgen.(102) In einem Tiermodell für Colitis ulcerosa hemmte Resveratrol die kolorektale Entzündung und Karzinogenese.(103) Menschen mit Colitis ulcerosa haben möglicherweise ein geringeres Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, wenn sie vorbeugend Resveratrol einnehmen, insbesondere wenn dies in Kombination mit anderen schützenden Polyphenolen wie Curcumin oder Berberin geschieht.(94,103)

Schmerzstillende Aktivität

Präklinische Studien zeigen, dass Resveratrol (in hohen Dosen) schmerzlindernde Wirkungen hat. Je nach Anwendungsfall wählten die Untersucher verschiedene Verabreichungsformen: oral, intraperitoneal (in die Bauchhöhle), intravenös oder intrathekal (in den Subarachnoidalraum neben dem Rückenmark). Die schmerzlindernde Wirkung von Resveratrol wurde in folgenden Fällen nachgewiesen:

  • Entzündungsschmerzen;(104)
  • Neuropathische Schmerzen wie z. B. bei diabetischer Neuropathie, Neuropathie aufgrund von Nerveneinklemmungen, Trigeminusneuralgie, bei HIV-assoziierter Neuropathie und postoperativen neuropathischen Schmerzen;(12,105-112)
  • Diskogene Rückenschmerzen (Schmerzen im unteren Rückenbereich aufgrund einer Bandscheibendegeneration);(113,114)
  • Fibromyalgie;(115)
  • Muskelschmerzen nach (zu) intensivem Krafttraining;(116)
  • Schmerzen aufgrund von Knochenkrebs.(107,117)

Schutz vor AGEs

AGEs (advanced glycation end products) entstehen durch die nicht-enzymatische Glykosylierung (Verknüpfung mit einer Zuckergruppe) von Proteinen, Lipiden oder Nukleinsäuren. Diese sogenannten Glykotoxine werden schneller gebildet, wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist wie z. B. nach dem Verzehr von („schnellen“) Kohlenhydraten und bei Insulinresistenz oder Diabetes mellitus sowie bei (langfristigem) oxidativem Stress.(118) Die AGE-Bildung verändert die normale Struktur und Funktion verschiedener Biomoleküle und fördert oxidativen Stress, Entzündungen, Autoimmunreaktionen und die weitere Bildung von AGEs – Faktoren, die sich gegenseitig verstärken. Die Gesamtmenge an AGEs nimmt mit dem Alter zu, obwohl AGEs (teilweise) ausgeschieden oder abgebaut werden können. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass AGEs einen wesentlichen Beitrag zur Zell- und Gewebealterung und zum Entstehen und Verlauf von Diabetes und Diabetes-Komplikationen, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzversagen, Schlaganfall, chronischen Nierenerkrankungen, Arthrose, Osteoporose, Krebs, COPD, altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson), chronischen Lebererkrankungen und Autoimmunerkrankungen (einschließlich rheumatoider Arthritis) leisten.(119-123)

Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass Resveratrol die AGE-Bildung dosisabhängig hemmt.(122,124) Darüber hinaus bekämpft Resveratrol AGE-induzierten oxidativen Stress, Entzündungen, Autoimmunität, Störung der Insulinsynthese und -aktivität sowie beschleunigte Atherosklerose.(74,122,124,125) Dies ist zum Teil auf die Herunterregulierung der RAGE-Expression (Receptor for advanced glycation end products, AGE-Rezeptor) auf den Zellmembranen und die Neutralisierung freier Radikale zurückzuführen. Die Anti-AGE-Effekte von Resveratrol wurden hauptsächlich in Tiermodellen für Diabetes mellitus und damit verbundenen mikro- und makrovaskulären Komplikationen untersucht.(124) In einer Pilotstudie am Menschen mit gesunden Probanden (normalgewichtig oder leicht übergewichtig) reduzierte eine Resveratrol-Supplementierung (500 mg/Tag über 30 Tage) ebenso wie eine Kalorienrestriktion (1000 kcal/Tag) signifikant die Bindung von AGEs an RAGE und erhöhte signifikant die SIRT1-Genexpression.(126)

Antimikrobielle Aktivität

Resveratrol besitzt (in vitro) eine antibakterielle Aktivität u. a. gegen Escherichia coli, Bacillus cereus, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acnes, Campylobacter coli und Mycobacterium tuberculosis.(127-129) Darüber hinaus hemmt Resveratrol verschiedene Pilze (u. a. Candida albicans) und Parasiten (Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi).(127,128,130,131) Außerdem hat Resveratrol eine antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien und Pilze, die Hautinfektionen verursachen (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Trichophyton, Epidermophyton und Microsporum), und gegen Bakterien, die mit Karies (Streptococcus mutans) und Parodontitis (Porphyromonas gingivalis) assoziiert sind.(132-134)

In den letzten 20 Jahren haben In-vitro- und Tierstudien gezeigt, dass Resveratrol eine (SIRT1-abhängige und ?unabhängige) antivirale Aktivität gegen eine breite Palette von DNA- und RNA-Viren besitzt. Dies wurde für verschiedene respiratorische Viren (Influenza A und B, Respiratorisches Synzytialvirus, Rhinovirus, Coronavirus, SARS-CoV, MERS-CoV), Herpesviren (Herpes Simplex Virus Typ 1 und 2), Epstein-Barr-Virus, Humanes Cytomegalievirus, Varicellazostervirus), Retroviren (HIV Typ 1 und 2) und andere Viren (Dengue-Virus, Zika-Virus, Adenovirus, Vaccinia-Virus, Hepatitis-A-Virus, Enterovirus) nachgewiesen.(135-141) Zu den zugrunde liegenden Wirkmechanismen zählen die Hemmung der viralen Replikation, der Nukleinsäure- und Proteinsynthese sowie der Genexpression.(128)

Resveratrol bei Covid-19

Eine Supplementierung mit Resveratrol kann bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus SARS-CoV-2, dem Erreger von Covid-19, unter anderem bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen sinnvoll sein. Bei diesen Menschen ist das Risiko einer Einweisung auf die Intensivstation und eines schweren (tödlichen) Verlaufs von Covid-19 viel höher als bei schlanken Menschen. Die mögliche Erklärung ist, dass Übergewicht/Adipositas mit einer chronischen niedriggradigen Entzündung einhergeht und diese zu der durch die Virusinfektion verursachten Entzündungsreaktion hinzukommt. Es gibt starke Hinweise darauf, dass eine erhöhte Produktion des entzündungsfördernden Hormons Leptin durch das Bauchfett dabei eine zentrale Rolle spielt.(249,250,251) Eine Pilotstudie aus der Intensivstation des UMCG (University Medical Center Groningen, Niederlande) deutet darauf hin, dass adipöse Patienten mit Covid-19 einen viel höheren Leptinspiegel haben als adipöse Menschen ohne diese Erkrankung.(251) Die Senkung des Leptinspiegels und damit der Entzündungsaktivität kann eine gute Strategie sein, um die Prognose von Covid-19 bei (schwerer) Adipositas zu verbessern. Die niederländischen Wissenschaftler werden die Rolle der Fettleibigkeit bei Covid-19 weiter untersuchen und feststellen, ob schwere (Lungen?)Entzündungen bei Covid-19-Patienten mit Resveratrol behandelt werden können. Die Idee dahinter ist, dass Resveratrol unter anderem den Leptinspiegel senkt. Dies wurde in einigen Tierstudien aufgezeigt, aber eine systematische Übersichtsarbeit (Review) und eine Metaanalyse von 36 randomisierten klinischen Studien ergaben, dass Resveratrol keinen signifikanten Einfluss auf den Leptinspiegel hat.(158,162) Möglicherweise hat Resveratrol (leptinunabhängige) antioxidative, entzündungshemmende, fibrosehemmende, antiadipöse, thrombozytenhemmende und kardioprotektive Wirkungen, die bei (stark) übergewichtigen, aber auch schlanken Covid-19-Patienten schweren Covid-19-Verläufen und Restbeschwerden nach der Genesung entgegenwirken können. Außerdem kann Resveratrol die Expression von ACE2-Rezeptoren durch die Aktivierung von SIRT1 erhöhen, was bei aktivem Covid-19 eine entzündungshemmende Wirkung hat und möglicherweise dabei hilft, Organschäden zu verhindern.(142) Wissenschaftler haben außerdem herausgefunden, dass Resveratrol einer schweren Lungenentzündung bei Covid-19 entgegenwirken kann, indem es das pro-inflammatorische HMGB1 (High-Mobility-Group-Protein B1) hemmt.(143) Dieses extrazelluläre Molekül löst nach dem Erkennen von Zell- und Gewebeschäden einen Entzündungsprozess aus.

In einer indischen Pilotstudie verabreichten Ärzte 30 kritisch kranken Covid-19-Patienten zusätzlich zur Standardbehandlung eine niedrige Dosis Resveratrol und Kupfer (orale Verabreichung von 5,6 mg Resveratrol und 560 ng Kupfer, alle 6 Stunden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zum Tod).(144) Gravierende Verschlechterungen (Sepsis, Zytokinsturm) und die Sterblichkeit waren bei den 30 Patienten halb so hoch wie in der Kontrollgruppe von 200 Patienten (Sterblichkeit 23,3 % vs. 44,5 %). Ärzte vermuten aufgrund von Tierversuchen, dass die Kombination von Resveratrol und Kupfer eine pro-oxidative Wirkung hat, die das von toten Zellen freigesetzte Chromatin abbaut und so hilft, eine Endotoxin-induzierte Sepsis und einen Zytokinsturm (überschießende Entzündung) zu verhindern.(145)

Resveratrol besitzt möglicherweise auch eine direkte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV?2.(136) Leider dürfte die orale Dosis, die beim Menschen für eine signifikante antivirale Aktivität erforderlich ist, höher sein als 5 Gramm pro Tag.

Verbesserung der Insulinempfindlichkeit

Es gibt zahlreiche wissenschaftliche Belege, insbesondere aus präklinischen Studien, dass Resveratrol positive Auswirkungen auf das metabolische Syndrom und Typ-2-Diabetes hat.(12,146) Ein zentraler Wirkmechanismus ist die Normalisierung der Insulinempfindlichkeit durch Aktivierung von SIRT1 (siehe Abbildung 2). Die Insulinresistenz gilt neben der abdominalen Adipositas als Haupttreiber des metabolischen Syndroms und des Typ-2-Diabetes. Die Insulinresistenz wird in der Regel durch eine Kombination aus ungesunden Ess- und Lebensgewohnheiten (viele schnelle Kohlenhydrate, Nahrung mit wenig essentiellen Nährstoffen, Übergewicht, sitzende Lebensweise, chronischer Stress, Rauchen) und erblicher Veranlagung hervorgerufen.(147) Die Insulinresistenz begünstigt – unter dem Rubrum Metabolisches Syndrom – Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie, Fettleber, eine (weitere) Zunahme des viszeralen Fettgewebes, oxidativen Stress, niedriggradige Entzündungen, Bluthochdruck, Hyperurikämie, beschleunigte Atherosklerose, endotheliale Dysfunktion, erhöhte Thromboseneigung und die oxidative Schädigung der Betazellen (was zu Typ-2-Diabetes führen kann).

Die Auswirkungen von Resveratrol auf SIRT1

Abbildung 2: Die Auswirkungen von Resveratrol auf SIRT1 in verschiedenen Geweben.(146) (Zur Erklärung der Abkürzungen siehe die Erläuterung der Begriffe am Textende.)

Bei Diabetes mellitus (und beim metabolischen Syndrom) richtet sich die Behandlung in erster Linie auf die Normalisierung des Blutzuckerspiegels, die Verbesserung der Insulinempfindlichkeit und den Schutz der Betazellfunktion. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Resveratrol diese Behandlungsziele erfüllt.(12,147) Darüber hinaus deuten präklinische Studien darauf hin, dass Resveratrol dazu beiträgt, Diabetes-Komplikationen entgegenzuwirken, wozu Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Bluthochdruck, Impotenz, Leberschäden, Fußgeschwüre, die Abnahme der Knochenqualität, der Verfall kognitiver Fähigkeiten und Kardiomyopathie zu zählen sind.(12,147-151)

Metabolisches Syndrom: Aus klinischen Studien an Erwachsenen mit metabolischem Syndrom gibt es Hinweise, dass Resveratrol, insbesondere ab einer Dosis von 500 mg pro Tag und einer Behandlungsdauer von mindestens 10 Wochen, den Blutzuckerspiegel signifikant senkt.(152) Außerdem kann Resveratrol das Körpergewicht, das Körperfett, den Taillenumfang und den Triglyceridspiegel signifikant reduzieren.(152,153) Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 24 klinischen Studien zeigt, dass eine Resveratrol-Supplementierung mit einer signifikanten Abnahme der Entzündungsmarker CRP (C-reaktives Protein) und TNF-? assoziiert ist.(154)

Typ-2-Diabetes: Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 9 klinischen Studien mit 283 Probanden mit Typ-2-Diabetes ergab, dass eine Resveratrol-Supplementierung (mindestens 100 mg/Tag) zu signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen des Nüchternblutzucker- und Insulinspiegels und der Insulinempfindlichkeit sowie zu signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks führte.(155) Eine weitere systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine Resveratrol-Supplementierung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes den CRP-Spiegel, einen Biomarker für chronische, niedriggradige Entzündungen, signifikant senkt. Die CRP-Absenkung ist bei einer höheren Tagesdosis und bei längerer Behandlungsdauer größer.(156)

Diabetisches Fußgeschwür: In einer placebokontrollierten Humanstudie (24 Diabetiker mit Fußgeschwüren) führte die Supplementierung mit Resveratrol (zweimal täglich 50 mg über 60 Tage) im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verkleinerung der Geschwüre und einer größeren Aussicht auf Heilung.(148) Die vorteilhafte Wirkung von Resveratrol ist wahrscheinlich zum Teil auf die SIRT1-induzierte Verbesserung der Endothelfunktion und Angiogenese zurückzuführen.(157)

Gewichtsreduzierende Wirkung

Resveratrol ist ein bewährtes Mittel gegen Fettleibigkeit.(158) Resveratrol reduziert die Menge an Körperfett durch folgende Effekte:(14,158-161)

  • Hemmung der Differenzierung von Prä-Adipozyten und der Proliferation von Adipozyten;
  • Stimulierung der Apoptose von Adipozyten;
  • Reduzierung der De-novo-Lipogenese (im weißen Fettgewebe);
  • Steigerung der Fettverbrennung (in Leber, Muskeln und Fettgewebe);
  • Reduktion von oxidativem Stress und chronischen niedriggradigen Entzündungen;
  • Günstige Beeinflussung des (obesogenen) Darmmikrobioms.

Resveratrol fördert die Fettverbrennung im Fettgewebe, indem es u. a. die Umwandlung von weißem Fettgewebe (Fettspeicherung) in braunes Fettgewebe (Fettverbrennung) stimuliert und die mitochondriale Biogenese anregt.(14,146,161)

Übergewicht/Adipositas: Eine neuere systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse untersuchte 36 randomisierte, kontrollierte klinische Studien (Zeitraum 2010-2018) zur Wirkung von Resveratrol auf die Gewichtsreduktion.(158) Die Studienpopulationen (insgesamt 1560 Probanden, 10 bis 127 pro Studie) umfassten Erwachsene von jung bis alt, normalgewichtige, übergewichtige oder fettleibige Menschen, gesunde Menschen oder Menschen mit Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, nichtalkoholischer Fettleber, metabolischem Syndrom und/oder kardiovaskulären Erkrankungen. Die Studiendauer variierte zwischen 4 und 48 Wochen, die Resveratrol-Dosis zwischen 8 und 3000 mg pro Tag. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass eine Resveratrol-Supplementierung zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts, des BMI (Body-Mass-Index), der Fettmasse und des Taillenumfangs sowie zu einer signifikanten Zunahme der fettfreien Masse führt. Am größten ist der Effekt bei adipösen Personen. Die Gewichtsreduktion scheint bei einer Resveratrol-Einnahme von bis zu 200 mg/Tag stärker zu sein als bei Dosen über 200 mg/Tag, wobei Studien, die länger als 17 Wochen dauerten, besser abschnitten als kürzere Studien. Aufgrund der Heterogenität der Studien ist es nicht möglich, eine genaue Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Resveratrol-Supplementierung und Gewichtsverlust-Parametern zu berechnen. Es werden mehr große Dosis-Wirkungs-Studien mit spezifischen Studienpopulationen benötigt.

Im Gegensatz zu den Beobachtungen aus Tierstudien hat eine Resveratrol-Supplementierung keinen signifikanten Einfluss auf den Adiponektin- und Leptinspiegel.  (158) Eine andere Metaanalyse ergab allerdings, dass eine Resveratrol-Supplementierung zu einem Anstieg des Adiponektin-Spiegels führte.(162) Adiponektin hat u. a. entzündungshemmende, appetitzügelnde, antiatherogene und antidiabetische Wirkungen und erhöht die Fettsäureoxidation.

Schutz von Herz und Blutgefäßen

Es gibt immer mehr wissenschaftliche Beweise aus präklinischen Studien, dass Resveratrol die Entwicklung und das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hemmt, insbesondere bei langfristiger Anwendung.(164,165) Resveratrol wirkt der Alterung des Herzens und der Blutgefäße entgegen und hemmt Atherosklerose, Bluthochdruck und die (altersbedingte) Zunahme der arteriellen Steifigkeit, unter anderem dank folgender Effekte:(1,15,165-175)

  • Hemmung der Lipidperoxidation und der LDL-Oxidation, Erhöhung der antioxidativen Kapazität (teilweise durch Aktivierung von Nrf2), Schutz vor Hyperglykämie-induziertem oxidativen Stress;
  • Verminderung von (niedriggradigen) Entzündungen;
  • Verbesserung der Endothelfunktion und der endothelabhängigen Vasodilatation mit Steigerung der Bildung der Vasodilatatoren NO (Stickstoffmonoxid) und Prostazyklin und Abnahme des Vasokonstriktors Endothelin-1 durch Aktivierung von SIRT1; Resveratrol wirkt der endothelialen Dysfunktion aufgrund von oxidativem Stress, Insulinresistenz, Diabetes und Adipositas entgegen;
  • Hemmung der Proliferation und Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen (endothelunabhängige Vasodilatation);
  • Hinderung der erhöhten Thrombozytenaggregation (u. a. durch Senkung von Thromboxan A2) und Thromboseprophylaxe;
  • Verbesserung der Dyslipidämie. Studien am Menschen deuten darauf hin, dass Resveratrol den Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel senken und den HDL-Spiegel erhöhen kann, insbesondere bei Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes. Resveratrol (40-1500 mg/Tag) hat wahrscheinlich keinen großen Einfluss auf die Blutfettwerte und schützt das Herz und die Blutgefäße hauptsächlich auf andere Weise.
  • Verbesserung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms. Ein ungünstig hohes Verhältnis zwischen Firmicutes- und Bacteroidetes-Bakterien wird häufig bei metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet. Resveratrol senkt das Firmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis und steigert die Menge der nützlichen Akkermansia-, Lactobacillus- und Bifidobacterium-Populationen, was unter anderem mit der Hemmung der Arterienversteifung in Verbindung gebracht wird.
  • Senkung des Serumspiegels des blutdrucksteigernden Angiotensin-II.

Arterienversteifung: Arterienversteifung und Bluthochdruck verstärken sich gegenseitig.(15,176) Bluthochdruck fördert die Arterienversteifung, während die arterielle Steifigkeit den Bluthochdruck fördert, insbesondere die isolierte systolische Hypertonie. Resveratrol durchbricht den Teufelskreis und bekämpft sowohl die arterielle Steifigkeit als auch den Bluthochdruck, was in klinischen Studien an Personen mit metabolischem Syndrom und/oder Bluthochdruck nachgewiesen wurde.(15) In einer kürzlich durchgeführten Humanstudie, an der 50 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, ließ eine Resveratrol-Supplementierung (28 mg/Tag über 12 Wochen) den oxidativen Stress, den systolischen Blutdruck und die arterielle Steifigkeit im Vergleich zum Placebo signifikant abnehmen.(177) Es kam zudem zu einer signifikanten Reduktion des Körpergewichts und des BMI (Body Mass Index).

Verbesserung der Mikrozirkulation und Gewebedurchblutung: Bei Probanden mit ischämischer Herzerkrankung führte eine Resveratrol-Supplementierung (10 mg/Tag über 3 Monate) zu einer signifikant verbesserten Verformbarkeit der roten Blutkörperchen und verringerten Thrombozytenaggregation, was die Durchblutung des Herzens und die periphere (Mikro-)Zirkulation begünstigt.(175) Es wurde festgestellt, dass die roten Blutkörperchen bei Menschen mit Herzinsuffizienz, die 3 Monate lang Resveratrol (100 mg/Tag) eingenommen hatten, weniger verklumpen. Dies war mit einer signifikanten Verbesserung der Gehstrecke bei einer Gehzeit von 6 Minuten verbunden.(175) Die Hemmung der Erythrozytenaggregation verbessert die Mikrozirkulation und die Gewebedurchblutung, auch im Herzen, und kann das Fortschreiten der Erkrankung bei Herzinsuffizienz verzögern.

Eine erhöhte Aggregation der roten Blutkörperchen wird unter anderem bei Herzinsuffizienz, ischämischen Herzerkrankungen, Diabetes und Venenthrombosen beobachtet.(175)

Hypertonie: Eine systematische Übersichtsarbeit über 5 Humanstudien an insgesamt 229 Probanden mit (Prä-)Hypertonie ergab, dass Resveratrol den Blutdruck (dosisabhängig) bereits ab einer geringen Dosis von 10 mg/Tag senken kann, insbesondere bei langfristiger Anwendung.(171) In den meisten Humanstudien wurde Resveratrol mit einem regulären Blutdrucksenker kombiniert, der als Monotherapie keine ausreichende Wirkung auf den Blutdruck hatte. Anstelle eines zweiten regulären Blutdrucksenkers kann die zusätzliche Einnahme von Resveratrol (10 bis 1000 mg/Tag) ausreichen, um den Blutdruck zu normalisieren.(171)

Verschiedene Humanstudien und Übersichtsartikel von Humanstudien sind zu dem Schluss gekommen, dass Resveratrol erst ab einer Dosis von 250-300 mg/Tag eine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hat und dass es den Blutdruck insbesondere bei Vorliegen eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen (Typ-2-Diabetes, metabolisches Syndrom, Übergewicht/Adipositas) senkt.(172,178-181) Auch ältere Menschen mit isolierter systolischer Hypertonie können von Resveratrol profitieren.(172)

Ischämie-Reperfusionsschädigung des Herzens: Eine präventive Resveratrol-Supplementierung kann die Ischämie-Reperfusionsschädigung nach einem Herzinfarkt begrenzen und das Risiko von Kammerflimmern senken (Tierstudien).(167,182,183)

Vorhofflimmern: Resveratrol ist ein vielversprechender Wirkstoff gegen (entzündungsbedingtes) Vorhofflimmern, u. a. durch direkte Beeinflussung des Reizleitungssystems, Entzündungshemmung, Verbesserung des Energiestoffwechsels und Hemmung der kardialen Hypertrophie und Fibrose (präklinische Forschung).(183-185) Alter, erbliche Veranlagung und (Risiko-)Faktoren wie hoher Alkoholkonsum, Diabetes, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Entzündungskrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis) erhöhen das Risiko für Vorhofflimmern.(184,186)

Herzinsuffizienz: Resveratrol verhindert oder hemmt das Fortschreiten der durch Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Myokarditis oder Chemotherapie-induzierte Kardiotoxizität bedingten Herzinsuffizienz, wie in Tierversuchen gezeigt wurde, u. a. durch Entzündungshemmung, Verringerung von oxidativem Stress und Hemmung von kardialer Hypertrophie, Remodellierung und Fibrosierung.(167,175,183,187-190) Darüber hinaus wurde in Tierstudien gezeigt, dass Resveratrol der durch Herzinsuffizienz verursachten Müdigkeit und Belastungsintoleranz entgegenwirkt.(187,191) Dies ging mit Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms, einer Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Skelettmuskulatur, einem verbesserten Glukosestoffwechsel und einem höheren Grundumsatz einher.(191)

Neuroprotektive Aktivität

Resveratrol besitzt starke neuroprotektive Eigenschaften und hat das Potenzial, sich positiv auf eine Vielzahl von Hirnerkrankungen auszuwirken, darunter altersbedingter kognitiver Abbau, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, ALS (amyotrophe Lateralsklerose), Schlaganfall, Epilepsie, Depression, Autismus, Hirn- und Rückenmarksverletzungen.(24,192-197) Wesentliche Wirkmechanismen sind die Verhinderung von oxidativem Stress, Glutamat-Exzitotoxizität, Neuroinflammation, Amyloid-Plaque-Bildung, der Aggregation von Tau-Proteinen und der neuronalen Apoptose, die Regulation der HHN-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) und die Verbesserung des zerebralen Blutflusses, des Östrogenspiegels, der Neurogenese, der Synthese von BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), der Autophagie und der mitochondrialen Biogenese.(24,123,192,198-200)

In placebokontrollierten Pilotstudien am Menschen führte eine Resveratrol-Supplementierung u. a. zu folgenden Effekten:

  • Verbesserte zerebrale Durchblutung (bei 80 postmenopausalen Frauen mit 150 mg Resveratrol pro Tag über 14 Wochen; bei 60 jungen Erwachsenen mit 500 mg Resveratrol pro Tag über 28 Tage; bei 36 älteren Menschen mit Typ-2-Diabetes mit 75 mg Resveratrol pro Tag über 4 Wochen);(201-203)
  • Geringere Schrumpfung und verbesserte Netzwerkfunktion des Hippocampus (bei 40 älteren Menschen mit leichtem kognitiven Abbau, 200 mg Resveratrol pro Tag über 26 Wochen);(204)
  • Verbesserung der Gedächtnisleistung und der Netzwerkfunktion des Hippocampus (bei 46 übergewichtigen älteren Menschen, 200 mg Resveratrol pro Tag über 26 Wochen);(205)
  • Abnahme der Neuroinflammation und Trend zu einem weniger schnellen kognitiven Abbau (bei 119 älteren Menschen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit, Studiendauer 52 Wochen, Resveratrol-Dosis ansteigend von 500 mg pro Tag auf zweimal täglich 1000 mg).(194)

Verschiedenes

  • Fetale Programmierung: Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft adipös sind, werden u. a. aufgrund einer ungünstigen epigenetischen (fetalen) Programmierung später mit größerer Wahrscheinlichkeit ebenfalls adipös als Kinder von Müttern mit normalem Körpergewicht. Tierversuche legen nahe, dass eine Resveratrol-Supplementierung während der Schwangerschaft das Risiko einer Fettleibigkeit bei den Nachkommen reduziert.(206) Andere Tierstudien weisen auf die Möglichkeit hin, dass eine Resveratrol-Supplementierung während der Schwangerschaft die Nachkommen vor der Entwicklung von essentiellem Bluthochdruck oder metabolischem Syndrom oder kognitivem Verfall im späteren Leben schützt.(207-209) Da die Unbedenklichkeit einer Resveratrol-Supplementierung während der Schwangerschaft und Stillzeit noch nicht erwiesen ist, wird eine Resveratrol-Supplementierung während der Schwangerschaft und Stillzeit derzeit nicht empfohlen.
  • Augenerkrankungen: Resveratrol hemmt möglicherweise Augenerkrankungen wie altersbedingte Makuladegeneration, Glaukom, Katarakt und diabetische Retinopathie.(210-211)
  • Nierenerkrankungen: Resveratrol schützt die Nieren vor der altersbedingten Verschlechterung der Nierenfunktion, indem es oxidativem Stress, Entzündungen und mitochondrialer Dysfunktion entgegenwirkt (In-vitro- und Tierstudien), u. a. durch Aktivierung der SIRT1- und Nrf2-Signalwege.(212) Durch die Aktivierung von Nrf2 hemmt Resveratrol möglicherweise auch akute und chronische Nierenerkrankungen, diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Nierenfibrose, Hydronephrose und die Nierenfunktionsverschlechterung aufgrund von Bluthochdruck.(213-214) Zwei Humanstudien zeigten, dass eine Resveratrol-Supplementierung (10 oder 250 mg/Tag) die Nierenfunktion bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion verbesserte.(214)
  • Sarkopenie: In einer klinischen Studie mit 30 älteren Menschen (65-80 Jahre) führte die Einnahme von Resveratrol (500 mg/Tag über 12 Wochen) in Kombination mit aerobem Training und Krafttraining im Vergleich zum Placebo zu einer höheren Mitochondriendichte in den Muskelfasern, Muskelhypertrophie, einer höheren Sauerstoffaufnahme im Muskelgewebe und einer Steigerung der maximalen Muskelkraft und Ausdauer.(215) Die Studie legt nahe, dass Resveratrol in Kombination mit körperlichem Training der Sarkopenie bei älteren Menschen entgegenwirkt.
  • Impotenz: Wenn Phosphodiesterase-5-Hemmer allein bei erektiler Dysfunktion keine ausreichende Wirkung zeigen, kann eine Supplementierung mit L-Citrullin (800 mg/Tag) und Resveratrol (300 mg/Tag) hilfreich sein.(216)
  • Endometriose: Resveratrol ist ein vielversprechender Phytonährstoff für die Prävention und Behandlung von Endometriose.(217) Tierstudien haben gezeigt, dass eine Resveratrol-Supplementierung die Anzahl und Größe von Endometriumimplantaten verringert, die Proliferation, Vaskularisierung, Entzündung und das Überleben der Zellen hemmt und die Apoptose erhöht.(218) Endometriose ist eine chronische Entzündungserkrankung, die unter anderem eine Überexpression von MMPs (Matrix-Metalloproteinasen) beinhaltet. Diese proteolytischen Enzyme spielen eine entscheidende Rolle bei der ektopischen Implantation von Endometriumzellen und der Entstehung der Endometriose. Die Einnahme von Resveratrol (400 mg/Tag über 14 Wochen) führte bei Frauen mit Endometriose im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Expression von MMP-2 und MMP-9 im Endometrium, in der endometrialen Flüssigkeit und im Serum.(219) In Kombination mit der Antibabypille kann Resveratrol (ab 30 mg/Tag) endometriosebedingten Symptomen wie der Dysmenorrhoe entgegenwirken.(217)
  • PCOS: Resveratrol (800 oder 1500 mg/Tag) hat eine signifikante entzündungshemmende Wirkung und verbessert bei Frauen mit PCOS (polyzystisches Ovarialsyndrom) die Insulinempfindlichkeit und den Hormonhaushalt.(220-222)
Alterungshemmung; Prävention der Fragilität; Entzündungskrankheiten; Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze); Vorbeugung von Ischämie-Reperfusionsschäden; Allergie (Asthma, Heuschnupfen, Nahrungsmittelallergie); Autoimmunerkrankungen (SLE, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Typ-1-Diabetes, Multiple Sklerose, ALS, Lupusnephritis); Übergewicht/Adipositas; Metabolisches Syndrom; Diabetes und Diabetes-Komplikationen; Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Bluthochdruck, Arterienversteifung, Vorhofflimmern, periphere Gefäßerkrankungen, Herzinsuffizienz, ischämische Herzerkrankungen); Krebs; Lebererkrankungen (toxische Belastung, alkoholische und nicht-alkoholische Fettleber, Steatohepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose); Erkrankungen des Gehirns (altersbedingter kognitiver Abbau, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Depression, Autismus); Reizdarmsyndrom; entzündliche Darmerkrankungen; Osteoporose, Osteoarthritis/Arthose; Sarkopenie; COPD, pulmonale Hypertonie; Endometriose, PCOS; Impotenz; Hautalterung, Akne vulgaris, Wundheilung (äußerliche Anwendung); Augenerkrankungen; Nierenerkrankungen; Parodontalerkrankungen; Schmerzen (u. a. Entzündungsschmerzen, neuropathische Schmerzen, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Fïbromyalgie).

Tabelle 1: Vorgeschlagene Indikationen für die Supplementierung mit Resveratrol (1,5,41,69,87,88,164,183,184,187,223-229)

Einnahme und Sicherheit

Toxikologische Studien haben gezeigt, dass Resveratrol ein sehr sicherer Nährstoff ist.(6,9,230) Übliche Dosierungen in klinischen Studien (20 bis 2000 mg pro Tag) sind auch bei Langzeitanwendung sicher und gut verträglich.(9,39,231) Auf Grundlage von Tierstudien gehen Forscher davon aus, dass die optimale Dosis bei 5 mg/kg/Tag beginnt; für viele Indikationen muss dies jedoch noch im Detail untersucht werden.(7,10) Um Wechselwirkungen mit Medikamenten zu vermeiden, kann man eine obere Einnahmegrenze von ca. 900 mg/Tag einhalten.(7) Bei einer langfristigen (präventiven) Resveratrol-Supplementierung kann eine Dosis von 20-250 mg/Tag ausreichend sein.

Kontraindikationen

  • Schwangerschaft und Stillzeit,
  • Hepatitis B, Hepatitis C: Eine hohe Aufnahme von Resveratrol stimuliert möglicherweise die Vermehrung von Hepatitis-B- und -C-Viren.(135,232)

Wechselwirkungen

  • Resveratrol kann den Blutdruck und den Blutzuckerspiegel senken und die Thrombozytenaggregation hemmen. Personen, die blutdrucksenkende Medikamente, Antidiabetika oder Antikoagulanzien/Plättchenhemmer einnehmen, sollten dies beachten.(155,171,175)
  • Bei der Einnahme von Medikamenten sollten mögliche Wechselwirkungen mit Resveratrol berücksichtigt werden, da Resveratrol die Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A4 hemmen kann (präklinische und Humanstudien).(7,96,233-235) Dies ist wahrscheinlich erst bei einer Resveratrol-Dosis über 1000 mg pro Tag der Fall.(7)
  • Resveratrol kann durch Hemmung von P-Glykoprotein den Blutspiegel von Medikamenten, die (teilweise) durch P-Glykoprotein ausgeschieden werden wie z. B. Fexofenadin, erhöhen. (Humanstudie).(236)
  • Resveratrol induziert Phase-II-(Entgiftungs-)Enzyme wie GST (Glutathion-S-Transferase), NADH (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid), UGT (UDP-Glucuronosyl-Transferase) und COMT (Catechol-O-Methyltransferase), die für die Entgiftung und Ausscheidung verschiedener (krebserregender) Substanzen von Nutzen sind.(96,233)
  • Resveratrol potenziert die Wirkung von Calcitriol (der aktiven Form von Vitamin D) durch Beeinflussung der Vitamin-D-Rezeptoren.(237)
  • Resveratrol und Vitamin D besitzen synergistische Aktivität bei der Bekämpfung des kognitiven Verfalls in einem Tiermodell für die Alzheimer-Krankheit.(238)
  • Resveratrol schützt vor strahleninduzierter Enteritis (Tierstudie).(34)
  • Resveratrol senkt oxidativen Stress und chronische niedriggradige Entzündungen, die durch Rauchen verursacht werden (Humanstudie).(239)
  • Resveratrol schützt die Leber vor toxischen Wirkungen von Methotrexat (Tierstudie).(98)
  • Resveratrol hemmt durch Feinstaub verursachte Hautentzündungen (In-vitro-Studie).(240)
  • Die Kombination von Resveratrol und Curcumin hat synergistische Antitumor-Aktivität, ebenso wie Resveratrol und Berberin (präklinische Studien).(94)
  • Resveratrol und Amphotericin B besitzen (in vitro) synergistische Aktivität gegen den Leishmania-Parasiten.(130)
  • Resveratrol verstärkt (in vitro) die antibakterielle Aktivität von Aminoglykosiden gegen Staphylococcus aureus.(127)
  • Die Wirkung von Fluorchinolonen kann in Kombination mit Resveratrol abgeschwächt sein.(127)
  • Resveratrol und Curcumin haben eine synergistische entzündungshemmende Wirkung in Knorpelzellen (In-vitro-Studie) und hemmen Arthrose möglicherweise zusammen besser als einzeln. (163)
  • Resveratrol und Quercetin besitzen synergistische Aktivität bei der Reduzierung der Fettmasse und wirken dem metabolischen Syndrom und der Fettleibigkeit entgegen (Tierstudien).(241,242)
  • Resveratrol und Methotrexat haben möglicherweise eine synergistische Aktivität gegen rheumatoide Arthritis.(243)
  • Resveratrol schützt möglicherweise vor einer gestörten Neuroentwicklung infolge von Fluoridexposition (In-vitro-, In-vivo-Studien).(244)
  • Resveratrol und langkettige Omega-3-Fettsäuren sowie Resveratrol und Niacinamid haben eine synergistische entzündungshemmende Wirkung (In-vitro-Studien).(36,245)
  • Resveratrol schützt das Herz und hemmt die durch Eisenanreicherung verursachte Kardiomyopathie (Tierstudie).(246)
  • Resveratrol und Melatonin wirken synergistisch beim Schutz von Neuronen vor dem toxischen Beta-Amyloid.(247)
  • Resveratrol schützt die Nieren vor der Toxizität des Kontrastmittels Ioxitalamat (In-vitro-Studie).(248)

Erläuterung der Begriffe

AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) ist ein Enzym, das als zentraler Regulator (Hauptschalter) der zellulären Energiehomöostase fungiert. AMPK stimuliert die Glukose- und Fettverbrennung und erhöht die mitochondriale Biogenese (durch Aktivierung von PGC-1?). Zudem trägt AMPK u. a. auch zur Entzündungshemmung und zur Erhöhung der antioxidativen Kapazität bei.

ERK (extracellular-signal regulated kinases) bezeichnet eine Familie von Kinasen (Enzyme, die eine Phosphatgruppe übertragen), die die Genexpression durch Aktivierung von Transkriptionsfaktoren beeinflussen.

FOXOs (forkhead box proteins O) sind eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die die zelluläre Homöostase aufrechterhalten und dadurch den Zellzyklus, die Apoptose, die antioxidative Kapazität und den (Fett-)Stoffwechsel beeinflussen.

NLRP3-Inflammasom (NLR family pyrin domain containing 3 inflammasome), ein Proteinkomplex und wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Als Reaktion auf eine mikrobielle Infektion oder Zellschädigung stimuliert das NLRP3-Inflammasom die Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen.

Nrf2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2) ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Antioxidantien und antioxidativen Enzymen als Reaktion auf oxidativen Stress und Entzündungen reguliert.

P38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) bezeichnet eine Familie von Kinasen (Enzyme, die eine Phosphatgruppe übertragen), die durch Beeinflussung der Genexpression die Immun- und Entzündungsreaktion in die richtigen Bahnen lenkt.

PGC-1? (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha) beeinflusst die Genexpression mit dem Ziel, den mitochondrialen Energiestoffwechsel und die mitochondriale Biogenese zu optimieren und einen optimalen Schutz gegen Stressoren wie oxidativen Stress zu gewährleisten. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass PGC-1? die Insulinempfindlichkeit verbessert.

UCP-2 (mitochondrial uncoupling protein 2) entkoppelt in den Mitochondrien die oxidative Phosphorylierung von der ATP-Synthese, wodurch weniger ATP gebildet wird. In der Bauchspeicheldrüse (Langerhanssche Inseln) ist die UCP-2-Aktivität negativ mit der Insulinausschüttung assoziiert.

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