Vitamin K2: nicht nur zur Blutgerinnung

Vitamin K ist ein essentielles fettlösliches Vitamin, das für seine Rolle bei der Blutgerinnung bekannt ist. Das Wissen über Vitamin K basierte lange Zeit hauptsächlich auf Forschungen zu Vitamin K1. In den vergangenen Jahrzehnten hat sich jedoch gezeigt, dass insbesondere Vitamin K2 weit mehr bewirkt als nur die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren. Immer mehr Studien zeigen, dass Vitamin K2 eine zentrale Rolle bei der Erhaltung der Knochenstruktur, der Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems, der Stoffwechselregulation, dem Schutz kognitiver Funktionen und sogar bei der Beeinflussung des Darmmikrobioms spielt. Vitamin K2 ist unabdingbar für die Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen außerhalb der Leber, die unter anderem eine Rolle beim Knochenaufbau, bei der Vorbeugung von Arteriosklerose und bei der Verbesserung der Insulinsensitivität spielen. Klinische Studien zeigen außerdem, dass eine Supplementierung mit höheren Dosen von Vitamin K2 sicher ist und bei verschiedenen Erkrankungen positive Wirkungen hat. Angesichts der begrenzten Aufnahme über die Nahrung und der breiten Wirkung auf die Gesundheit ist eine Supplementierung mit Vitamin K2 für verschiedene Zielgruppen empfehlenswert, insbesondere für ältere Menschen, Kinder, Personen mit chronischen Erkrankungen und Personen, die Vitamin D einnehmen.

1935 entdeckte Henrik Dam einen fettlöslichen Faktor mit Eigenschaften, die denen von Vitamin E ähnelten, jedoch eine spezielle Rolle bei der Blutgerinnung spielten. Er nannte diese Substanz zunächst „antihämorrhagisches Vitamin”. Später erhielt sie den Namen „Vitamin K“, abgeleitet von der skandinavischen und deutschen Schreibweise von „Koagulation“. 

Vitamin K ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe fettlöslicher Verbindungen mit einer gemeinsamen Struktur. Die beiden (natürlichen) Hauptformen sind Vitamin K1 (Phyllochinon) und Vitamin K2 (Menachinon). Vitamin K1 ist pflanzlichen Ursprungs und kommt vor allem in grünem (Blatt-)Gemüse, Algen und pflanzlichen Ölen vor. Vitamin K2 besteht aus mehreren Subtypen (MK-4 bis MK-13), die anhand der Länge ihrer Seitenkette unterschieden werden, wobei MK-4 und MK-7 die am besten untersuchten Formen sind. K2 ist bakteriellen Ursprungs und kommt in fermentierten Lebensmitteln wie Natto (MK-7) und in tierischen Produkten wie Fleisch, Milchprodukten und Eiern (MK-4) vor. Die westliche Ernährung enthält hauptsächlich Vitamin K1 und nur 10 % Vitamin K2. In begrenztem Umfang tragen Darmbakterien zur endogenen K2-Produktion bei. Vitamin K2 hat eine längere Halbwertszeit* und eine bessere Bioverfügbarkeit als Vitamin K1.

* Siehe Erläuterung der Begriffe

Vitamin K wird über den Fettresorptionsweg im Darm aufgenommen. Nach der Aufnahme wird Vitamin K in den Darmepithelzellen in Chylomikronen verpackt und an die Lymphe abgegeben. Im Blut wird Vitamin K an Lipoproteine gebunden und zu den Zielorganen transportiert. Man nimmt allgemein an, dass Vitamin K1 hauptsächlich in die Leber aufgenommen wird, während sich K2 besser auf andere Gewebe wie Knochen, Gefäßwände, Lunge und Gehirn verteilt.(1) Die Supplementierung mit Vitamin K1 in Dosierungen von 200 und 500 µg/Tag (zusammen mit 10 µg/Tag Vitamin D3) führt jedoch auch zu einem dosisabhängigen Anstieg des carboxylierten Osteocalcins und des Vitamin-K1-Serumspiegels.(2) Die unterschiedliche Fettlöslichkeit der verschiedenen Vitamin-K-Formen kann zu Unterschieden bei ihrem Transport im Blut und ihrer Abgabe an Zielgewebe beitragen.(3) Die verschiedenen Vitamin-K-Formen können im Körper ineinander umgewandelt werden, insbesondere in MK-4. Wie dies genau geschieht, ist noch nicht geklärt. 

Vitamin K2 hat eine viel längere Halbwertszeit* als Vitamin K1. Von den K2-Subtypen hat MK-7 die längste Halbwertszeit – ganze 56 Stunden im Vergleich zu 1 Stunde bei MK-4 –, wodurch die Einnahme von MK-7 für höhere und stabilere Blutspiegel sorgt.(4-6) Dies macht es wahrscheinlich, dass MK-7 bei der Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen außerhalb der Leber, beispielsweise von Osteocalcin im Knochengewebe und Matrix-Gla-Protein in der Gefäßwand, wirksamer ist als MK-4. Aufgrund dieser längeren Halbwertszeit ist für MK-7 zudem eine viel geringere Dosierung erforderlich als für MK-4, so zum Beispiel 180–360 Mikrogramm MK-7 gegenüber 45 Milligramm MK-4. Dank dieser günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften ist MK-7 die in Nahrungsergänzungsmitteln am häufigsten eingesetzte Vitamin-K2-Variante. Bestimmte Medikamente können die Aufnahme von Vitamin K hemmen (siehe Wechselwirkungen). 

Die Aufnahme von Vitamin K in die Körperzellen erfolgt über Lipoproteinrezeptoren*. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Stuhl (ca. 60 %) und in geringerem Maße über den Urin.(7) Aufgrund der begrenzten Speicherkapazität und des schnellen Umsatzes ist eine regelmäßige Zufuhr von Vitamin K über die Nahrung oder Nahrungsergänzungsmittel unerlässlich, um einen Mangel und eine suboptimale Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen zu verhindern.

Der Körper recycelt Vitamin K über den sogenannten Vitamin-K-Zyklus. In diesem Zyklus wird während der Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Proteinen die aktive reduzierte Form (Vitamin-K-Hydrochinon) in inaktives Vitamin-K-Epoxid umgewandelt. Dieses wird durch die Enzyme Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR) und Vitamin-K-Chinon-Reduktase wieder zu Vitamin-K-Hydrochinon reduziert.(8) Durch dieses Recycling kann dasselbe Vitamin-K-Molekül wiederholt verwendet werden. Die Effizienz dieses Recyclingprozesses verringert zwar die Abhängigkeit von einem großen Vitamin-K-Speicher, macht den Körper jedoch umso anfälliger für Mangelerscheinungen, wenn die Zufuhr unzureichend ist oder der Recyclingprozess gehemmt wird (beispielsweise durch Cumarinderivate, die das VKOR-Enzym hemmen). Genetische Variationen im VKORC1-Gen, das für das Enzym VKOR kodiert, können die Enzymaktivität verringern, was zu einer weniger effizienten Wiederverwertung von Vitamin K und einem erhöhten Nährstoffbedarf führt, um diesen Verlust auszugleichen.(7,9) Bei Menschen europäischer Abstammung liegt die Prävalenz solcher genetischer Variationen in VKORC1 zwischen 37 % und 45,8 %.(10)

Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass das Enzym FSP1 (Ferroptosis Suppressor Protein 1) eine alternative Reduktase ist, die Vitamin K unabhängig von VKOR reduzieren kann und gegenüber Cumarinderivaten unempfindlich ist. Dieser alternative Recyclingweg spielt nicht nur eine Rolle für die Bereitstellung von aktivem Vitamin K, sondern trägt auch zum Schutz vor Ferroptose, eine eisenabhängige Form des Zelltods, bei.(11,12)

* Siehe Erläuterung der Begriffe

Die Adäquate Zufuhrmenge (AI - Adequate Intake)* für Vitamin K wurde von der EFSA auf 70 µg/Tag für Erwachsene, 65 µg/Tag für Kinder von 15 bis 17 Jahren, 45 µg/Tag für Kinder von 11 bis 14 Jahren, 30 µg/Tag für 7- bis 10-Jährige, 12 µg/Tag für 1- bis 3-Jährige und 10 µg/Tag für Säuglinge ab 7 Monaten festgelegt.(7) Diese AI-Werte beruhen auf der Zufuhrmenge an Vitamin K1, die für eine optimale Blutgerinnung benötigt wird. Darüber hinaus wurde keine optimale Tageszufuhr von Vitamin K1 für die allgemeine Bevölkerung festgelegt. Höhere Einnahmemengen (200–500 µg/Tag) verbessern die die Carboxylierung (Aktivierung) von Vitamin-K-abhängigen Proteinen jedoch deutlich.(2) Es gibt aber keinen Referenzwert für die Carboxylierung, der als optimal angesehen werden kann, wenn es um Funktionen geht, die durch den Vitamin-K-Status reguliert werden.(7)

Neben dem AI für Vitamin K1 gibt es keine separate Empfehlung für Vitamin K2, obwohl Ernährungsrichtlinien eine tägliche Einnahme von 90-360 Mikrogramm MK-7 für optimale extrahepatische Funktionen wie Knochen- und Gefäßgesundheit empfehlen.(13) Zur Erhaltung einer guten Gesundheit ist es sehr wichtig, neben Vitamin K1 auch ausreichend Vitamin K2 zu sich zu nehmen, da Vitamin K2 gegenüber Vitamin K1 andere spezielle Eigenschaften aufweist.(13) 

Die EFSA hat keine maximale sichere Dosis (tolerable upper intake level [UL]) für Vitamin K2 festgelegt. Es gibt keine Hinweise aus klinischen Studien, dass hohe Dosierungen von K2 Nebenwirkungen haben können.

In Europa wird die durchschnittliche Aufnahme von Vitamin K2 über die Nahrung auf 30 µg/Tag geschätzt. Eine Analyse einer deutschen Kohorte von über 25.000 Erwachsenen ergab eine geschätzte durchschnittliche Vitamin-K2-Aufnahme von 35 µg/Tag.(14) In einer niederländischen Kohorte (n = 16.057) betrug die geschätzte durchschnittliche Aufnahme 29 µg/Tag.(15) In Japan, wo die Menschen regelmäßig Natto essen, liegt die durchschnittliche Aufnahme bei nicht weniger als 360 µg/Tag. 

* Siehe Erläuterung der Begriffe

Wenn die Verfügbarkeit von Vitamin K begrenzt ist, wird es in erster Linie zur Aktivierung von Gerinnungsfaktoren in die Leber transportiert. Ein Vitamin-K-Mangel wird sich daher eher und stärker in extrahepatischen Geweben manifestieren. 

Ein funktioneller Mangel an Vitamin K2 kann sich in erhöhten Blutwerten von uncarboxyliertem Matrix-Gla-Protein und untercarboxyliertem Osteocalcin äußern. Langfristige Auswirkungen können Knochenverlust, Osteopenie/Osteoporose und eine Zunahme der Arterienverkalkung sein. Es besteht auch eine erhöhte Anfälligkeit für mikrovaskuläre Schäden, was bei Diabetes, Nierenversagen und Covid-19 relevant ist.

Zu den Faktoren, die das Risiko eines Mangels erhöhen, gehören die Einnahme bestimmter Medikamente (darunter Corticosteroide, Gallensäurebindende Harze und Cumarinderivate), Wachstumsschübe bei Kindern, eine gestörte Fettresorption und SIBO (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, die Bakterielle Dünndarmfehlbesiedlung).(16) Ein niedriger Vitamin-K2-Status tritt häufig bei Personen mit Nierenerkrankungen, bestimmten Medikamentenanwendern und Personen mit chronischen Magen-Darm-Erkrankungen wie Morbus Crohn auf.

Die Bestimmung des Vitamin-K2-Status erfolgt idealerweise anhand funktioneller Marker, da die Plasmakonzentration nur eine Momentaufnahme ist, die stark von der kürzlichen Einnahme und der Triglyceridkonzentration beeinflusst wird. Funktionelle Marker für den Vitamin-K2-Status sind dephosphoryliertes, uncarboxyliertes Matrix-Gla-Protein (dp-ucMGP), untercarboxyliertes Osteocalcin (ucOC) und das Verhältnis ucOC/cOC (Verhältnis zwischen inaktivem und aktivem Osteocalcin). 

Vitamin K (K1 und K2) ist für die Aktivierung sogenannter Gla-Proteine (Gamma-Carboxyglutamin-Proteine, auch Vitamin-K-abhängige Proteine genannt) unerlässlich. Vitamin K fungiert als Cofaktor für das Enzym Gamma-Glutamylcarboxylase (GGCX), das eine Carboxylgruppe (-COOH) an Glutamatreste in Proteinen bindet. Dadurch entsteht Gamma-Carboxyglutaminsäure, die für die Calcium-Bindungskapazität und damit für die biologische Aktivität dieser Proteine notwendig ist. Dieser Prozess wird als Carboxylierung bezeichnet.

Vitamin K ist an verschiedenen Prozessen beteiligt, darunter Blutgerinnung, Calcium-Haushalt, Knochenstoffwechsel, Gefäßgesundheit und Zellüberleben. Die wichtigsten Wirkmechanismen von Vitamin K2 sind folgende:

• Aktivierung von Protein S*, einem essenziellen endogenen Antikoagulationsfaktor. Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Blutgerinnung, indem es als Cofaktor für das aktivierte Protein C fungiert. Darüber hinaus besitzt es direkte gerinnungshemmende Eigenschaften.(17,18)
• Aktivierung von Osteocalcin, einem knochenspezifischen Protein, das von Osteoblasten gebildet wird. Osteocalcin fördert die Mineralisierung des Knochengewebes. 
• Aktivierung von Matrix-Gla-Protein (MGP), das in Weichteilgeweben wie Blutgefäßen, Knorpel, Nieren, Lunge und Milz gebildet wird. Aktiviertes (carboxyliertes) MGP verhindert die Verkalkung dieser Gewebe.(19)
• Aktivierung von Gas6 (Growth Arrest-Specific Gene 6 Protein), einem Protein, das an der Regulation von Zellüberleben, -wachstum, -differenzierung und -migration, programmiertem Zelltod (Apoptose) und Seneszenz* beteiligt ist, entzündungshemmende Wirkung hat und zur Bekämpfung der Gefäßverkalkung beiträgt. Gas6 kommt in vielen Organen außer der Leber zum Tragen. Vermutlich spielt Gas6 vor allem im Nervensystem eine zentrale Rolle.(20,21) Gas6 wurde mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu zeigen immer mehr Forschungsergebnisse, dass Vitamin K2 nicht nur das Wachstum und die Reifung von Tumorzellen hemmt, sondern auch den Prozess der Apoptose und Autophagie* in diesen Krebszellen aktiviert.(21,22)
• Entzündungshemmende Wirkung: Hemmung der Produktion von proinflammatorischen Proteinen und Lipiden. In-vitro-Studien zeigen, dass Vitamin K2 unter anderem Tumornekrosefaktor (TNF)-a, Interleukin (IL)-1a, Nuclear Factor-kappa-B (NF-kB)* und Lipoxygenase hemmt und endogene Antioxidantien wie Superoxiddismutase und Glutathion erhöht.(23-29)
• Antioxidative Wirkung (von Vitamin K-Hydrochinon, der reduzierten Form von Vitamin K). Vitamin K-Hydrochinon kann reaktive Sauerstoffspezies und Lipidperoxylradikale unmittelbar neutralisieren.(11,30)
• Sphingolipid-Biosynthese: Unterstützung der Produktion dieser Membranlipide, die für das Zellwachstum, die Zelldifferenzierung und die Zellkommunikation essenziell sind. Als Bestandteil von Myelin und neuronalen Membranen spielen sie für kognitive Funktionen eine wichtige Rolle.(31)

* Siehe Erläuterung der Begriffe

Blutgerinnung
Vitamin K ist für die Aktivierung von vier wichtigen Blutgerinnungsfaktoren unerlässlich, nämlich Faktor II (Prothrombin), VII, IX und X. Vitamin K1 spielt dabei die wichtigste Rolle, da es nach der Aufnahme hauptsächlich zur Leber transportiert wird, wo die Synthese dieser Gerinnungsfaktoren stattfindet. Aus diesem Grund wird K1 in der Klinik als Gegenmittel bei einer Überdosierung von Cumarinderivaten eingesetzt. Aber auch K2 ist für die Blutgerinnung bedeutsam, da es extrahepatisch wirkt, unter anderem durch die Aktivierung von Protein S, das lokal den Gerinnungsprozess hemmt. In dieser Hinsicht ist Vitamin K2 wichtig, um ein gutes Gleichgewicht zwischen Blutgerinnung und Gerinnungshemmung aufrechtzuerhalten und eine übermäßige Gerinnselbildung zu verhindern. 

Knochengesundheit
Vitamin K2 spielt eine wichtige Rolle bei der Calcium-Homöostase und einem gesunden Knochenstoffwechsel. Dieses Vitamin sorgt dafür, dass Calcium in den Knochen und nicht in Weichteilgeweben wie Blutgefäßen, Knorpeln oder Organen eingelagert wird. Osteocalcin ist ein Protein, das Calcium in der Knochenmatrix bindet, dies jedoch nur, wenn es durch Carboxylierung mittels Vitamin K2 aktiviert wurde. 

Ein subklinischer Vitamin-K-Mangel führt vermutlich zu einem beschleunigten (altersbezogenen) Knochenschwund sowohl bei Männern als auch bei Frauen und zu einem erhöhten Frakturrisiko. Eine höhere Vitamin-K2- Zufuhr über die Nahrung senkt den Anteil an untercarboxyliertem Osteocalcin und erhöht die Knochenmineraldichte, insbesondere bei älteren Altersgruppen.(32,33) Die Supplementierung mit Vitamin K2 (in Studien wurde vor allem die Form MK-7 eingesetzt) erhöht die Knochenmineraldichte und kann dadurch das Risiko von Knochenbrüchen senken.(34-37) Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2022 von 16 randomisierten Studien kommt ebenfalls zu dem Schluss, dass Vitamin K2, allein oder in Kombination mit Vitamin D3 und Calcium, die Knochenmineraldichte verbessert und das Risiko von Knochenbrüchen senkt.(38) Das Ausmaß der Wirkung von Vitamin K2 scheint von der Ausgangssituation und der Kombination mit anderen Nährstoffen wie Calcium und Vitamin D abzuhängen. 

Kinder in der Wachstumsphase haben einen erhöhten Vitamin-K-Bedarf, da der größte Teil der Knochenbildung und -entwicklung während der Kindheits- und Jugendzeit stattfindet. Die Osteocalcin-Produktion ist bei einem Kind mindestens zehnmal höher als bei einem Erwachsenen. Ein guter Vitamin-K-Status bei Kindern ist mit einem größeren Anstieg der Knochenmasse in der Pubertät verbunden (gemessen über einen Zeitraum von zwei Jahren).(39) Eine Supplementierung mit 45 µg MK-7 pro Tag über einen Zeitraum von 8 Wochen verbessert bei gesunden präpubertären Kindern den Vitamin-K-Status und senkt die Konzentration von inaktivem Osteocalcin.(40) Je mehr Knochenmasse bis zum Alter von 20 bis 25 Jahren aufgebaut wird, desto besser ist die Knochengesundheit im späteren Leben. Im Alter von 18 bis 19 Jahren sind etwa 90 % der maximalen Knochenmasse erreicht.

Vitamin K2 stimuliert auch Osteoprotegerin, einen Hemmstoff für die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten, den knochenabbauenden Zellen. Vitamin K2 kann die Expression von Osteoprotegerin in Osteoblasten erhöhen, wodurch sich das Gleichgewicht zu einem geringeren Knochenabbau hin verschiebt.(41)

Kardiovaskuläre Gesundheit
Die koronare Arterienverkalkung ist ein starker Prädiktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und gilt als Frühindikator für Atherosklerose*. Sie entsteht, wenn sich Calcium in bestehenden atherosklerotischen Plaques in der Wand der Herzkranzgefäße ablagert. Ein weiterer Mechanismus beinhaltet die Ablagerung von Calcium in der mittleren Muskelschicht (Tunica media) großer Arterien, die zu einer Verhärtung der Gefäßwand führt und so zu einem erhöhten Blutdruck beitragen kann. Das Vitamin-K2-abhängige Matrix-Gla-Protein (MGP) hemmt nach Aktivierung durch Vitamin K2 die Calcium-Ablagerung in der Gefäßwand. Die Vitamine D und K2 wirken dabei komplementär. Vitamin D stimuliert die Produktion von MGP, während K2 für dessen Aktivierung sorgt.

Ein niedriger Vitamin-K2-Status, der sich in hohen Spiegeln an uncarboxyliertem MGP äußert, ist mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden. Große Bevölkerungsstudien, darunter die niederländische Prospect-EPIC-Studie und die Rotterdam-Studie, zeigen einen klaren Zusammenhang zwischen einer erhöhten Zufuhr von Vitamin K2 über die Nahrung und einem verringerten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.(15,42-44) Darüber hinaus bestätigen verschiedene Interventionsstudien mit Vitamin K2, meist in Form von MK-7, die positiven Auswirkungen von Vitamin K2 auf das Herz-Kreislauf-System.(45-50) Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2023 von randomisierten kontrollierten Studien bestätigt, dass eine Vitamin-K2-Supplementierung die Arteriensteifigkeit und Gefäßverkalkung verringert. In neun der 14 einbezogenen Studien wurde MK-7 verwendet. Die verschiedenen Studienpopulationen bestanden meist aus Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder Typ-2-Diabetes oder einer Nierenerkrankung.(48) Eine aktuelle niederländische Studie an Probanden mit leichter bis mittelschwerer Koronarverkalkung, die ansonsten gesund sind, zeigt, dass MK-7 das Fortschreiten der Gefäßverkalkung deutlich verlangsamt. Diese randomisierte placebokontrollierte Studie dauerte 24 Monate und verwendete eine MK-7-Dosierung von 360 µg/Tag.(50)

Eine Analyse der amerikanischen National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)-Studie (n=36.895) zeigt, dass eine höhere Vitamin-K-Zufuhr mit niedrigeren systemischen Entzündungswerten und einer geringeren Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Monozyten einhergeht. Diese Zusammenhänge sind bei geringeren Einnahmemengen (ab 75 µg/Tag) am stärksten und nehmen ab, sobald die tägliche Einnahmemenge etwa 238 µg erreicht. Obwohl in dieser Studie nicht zwischen Vitamin K1 und K2 unterschieden wurde, stützen die Ergebnisse die Hypothese, dass ein ausreichender Vitamin-K-Status zu einem günstigeren systemischen Entzündungsprofil beiträgt und somit möglicherweise eine Rolle bei der Verringerung des kardiovaskulären Risikos spielt.(51) 

Eine höhere Zufuhr von Vitamin K über die Nahrung scheint auch mit einem günstigeren Blutfettprofil in Zusammenhang zu stehen. Beobachtungsstudien zeigen, dass eine höhere Vitamin-K-Zufuhr positiv mit höheren HDL-Cholesterinwerten und negativ mit Triglyceriden und LDL-Cholesterin korreliert.(52) Klinische Studien bestätigen diese Zusammenhänge. In einer randomisierten placebokontrollierten Studie führte eine achtwöchige Supplementierung mit 90 Mikrogramm MK-7 pro Tag bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) zu einer signifikanten Absenkung des Triglyceridspiegels, einer Verringerung des Taillenumfangs und der Fettmasse sowie zu einer Zunahme der Skelettmuskelmasse.(53) Auch bei übergewichtigen Kindern verbesserte eine achtwöchige Supplementierung mit 90 Mikrogramm MK-7 pro Tag die Blutwerte von Triglyceriden, Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin.(54)

Chronische Nierenerkrankungen gehen mit einem erhöhten Risiko für Gefäßverkalkung und Gefäßversteifung einher, die mit einer allmählichen Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden ist. Nierenpatienten leiden zudem häufig unter einem subklinischen Vitamin-K-Mangel. Insbesondere in weit fortgeschrittenen Stadien führen Ernährungsrestriktionen, die darauf abzielen, die Aufnahme von Kalium, Phosphor und Proteinen zu begrenzen, zum Ausschluss von wichtigen Vitamin-K-Quellen wie dunklem Blattgemüse und Milchprodukten. Darüber hinaus werden häufig Medikamente verschrieben, die die Aufnahme und Wirksamkeit von Vitamin K beeinträchtigen (siehe Wechselwirkungen). 

In der randomisierten TReVasc-HDK-Studie wurde untersucht, ob eine Supplementierung mit Vitamin K2 (MK-7, 360 µg, dreimal pro Woche) bei Hämodialysepatienten das Fortschreiten der koronaren Arterienverkalkung verlangsamen kann. Nach 18 Monaten wies die Vitamin-K2-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant niedrigere Konzentration an uncarboxyliertem Matrix-Gla-Protein und eine geringe, nicht signifikante Verlangsamung des Fortschreitens der Verkalkung auf.(55) Andere Studien fanden weitere Hinweise auf eine positive Wirkung von Vitamin K2 auf die Arteriensteifigkeit bei Nierenerkrankungen. In einer Studie mit Patienten, die auf eine Dialyse angewiesen waren, wurde MK-7 (375 mg/Tag über 24 Wochen) mit einem geringeren Fortschreiten der Arteriensteifigkeit in Verbindung gebracht.(47) In einer Studie mit Nierentransplantationspatienten, die an Vitamin-K-Mangel litten, verhinderte die Einnahme von MK-7 (360 µg/Tag über 12 Wochen) das Fortschreiten der Arterienverhärtung.(56) Obwohl klinische Studien bei Nierenpatienten noch keine konsistenten Belege für eine Verzögerung der Gefäßverkalkung durch eine Vitamin-K2-Supplementierung geliefert haben, deuten Daten zur Arteriensteifigkeit darauf hin, dass in bestimmten Untergruppen (z. B. Patienten mit Diabetes oder Nierentransplantation) eine positive Wirkung möglich ist.  

Glukosestoffwechsel
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Vitamin K2 auch eine Rolle bei der Glukoseregulation spielt.(57) In einer randomisierten Studie verbesserte Vitamin K2 (MK-4, 30 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo die Insulinsensitivität bei gesunden jungen Männern. Dieser Effekt schien laut den Forschern mit einem Anstieg des Gehalts an carboxyliertem Osteocalcin zusammenzuhängen. Sie kamen daher zu dem Schluss, dass im Gegensatz zu Mäusen und Ratten möglicherweise nicht untercarboxyliertes, sondern carboxyliertes Osteocalcin der Faktor ist, der die Insulinsensitivität beim Menschen erhöht.(58)

Vermutlich sind auch die entzündungshemmende Wirkung und die positiven Auswirkungen von Vitamin K2 auf die Blutfette an den positiven Auswirkungen auf den Glukosehaushalt beteiligt.(57) Klinische und Beobachtungsstudien zeigen, dass eine höhere Vitamin-K-Zufuhr über die Nahrung mit einer besseren Glukosetoleranz und Insulinantwort sowie einem geringeren Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden ist.(59,60) Darüber hinaus scheint Vitamin K2 das Darmmikrobiom zu beeinflussen, was zu positiven Veränderungen der Fäkalmetabolite wie sekundären Gallensäuren und kurzkettigen Fettsäuren führt.(61,62) Auch dies trägt möglicherweise zu einer besseren Glukoseregulation bei. 

In randomisierten klinischen Studien mit Vitamin K2 in der MK-7-Form bei Typ-2-Diabetes wurde eine Verbesserung der Insulinsensitivität, der Glukosetoleranz und des Nüchternblutzuckerwertes beobachtet. Eine Supplementierung mit Dosierungen von 200–360 µg/Tag über 12 Wochen und 90 µg/Tag über 6 Monate führte in mehreren Studien zu einer Senkung des Insulinspiegels, des HbA1c-Werts und des HOMA-IR, was auf positive Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel hindeutet.(61,63,64) Die systematische Übersichtsarbeit (Rewiew) und Meta-Analyse von Nikpayam et al. bestätigt diese Ergebnisse. Die MK-7-Supplementierung (zwischen 90 und 375 µg/Tag) ging im Vergleich zu Placebo mit einem signifikanten Rückgang des Nüchterninsulins, des HbA1c-Werts und des HOMA-IR einher.(65) Obwohl die Mechanismen noch nicht vollständig geklärt sind, deutet dies auf einen möglichen Nutzen von Vitamin K2 bei metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes hin.

Vitamin K2 in Form von MK-7 scheint nicht nur für die Glukoseregulation von Vorteil zu sein, sondern auch bei Komplikationen wie peripherer Neuropathie bei Typ-2-Diabetes. In einer Studie reduzierte die Einnahme von zweimal täglich 100 µg MK-7 über einen Zeitraum von 8 Wochen Beschwerden wie Schmerzen, Krämpfe, Schwäche und Müdigkeit, wobei die Wirkung auch nach Beendigung der Behandlung anhielt. Ein möglicher Wirkmechanismus besteht darin, dass Vitamin K2 durch die Aktivierung von Matrix-Gla-Protein zum Schutz und zur Homöostase des peripheren Nervensystems beiträgt, wodurch Nervenschäden begrenzt werden können.(66) 

Hirnfunktion und Neuroprotektion
Vitamin K kommt im Gehirn hauptsächlich als MK-4 vor. Die Einnahme sowohl von Vitamin K1 als auch Vitamin K2 führt zu einem Anstieg der MK-4-Konzentration im Gehirn. Höhere K2-Konzentrationen im Gehirn sind mit einem geringeren Risiko für kognitiven Verfall und Demenz assoziiert.(67) Vitamin K aktiviert Protein S und Gas6 im Nervensystem, die für das Überleben der Neuronen, die Myelinbildung und den Schutz der Blut-Hirn-Schranke unerlässlich sind. Darüber hinaus spielt Vitamin K eine Rolle bei der Synthese von Sphingolipiden, die für die Funktion der Neuronen unerlässlich sind, und reduziert oxidativen Stress und die Aktivierung von Immunzellen im Zentralnervensystem.(68) Die Verringerung der Gefäßverkalkung durch die Zufuhr von Vitamin K trägt außerdem zur Gesundheit des Gehirns bei, da dadurch eine gute zerebrale Durchblutung aufrechterhalten wird. 

Eine höhere Zufuhr von Vitamin K kann möglicherweise dazu beitragen, den kognitiven Verfall zu verlangsamen. Eine Analyse der amerikanischen NHANES-Studie (n=1533) zeigt, dass eine höhere Gesamtzufuhr von Vitamin K mit niedrigeren Serumwerten der Neurofilament-Leichtketten (NFL) verbunden ist, einem Marker für neuronale Schädigungen.(69) NFL-Werte stehen in einem konsistenten Zusammenhang mit kognitivem Verfall und dem Risiko einer Demenzerkrankung.(70)

Bei Depressionen spielen verschiedene, sich überschneidende pathophysiologische Prozesse eine Rolle, so zum Beispiel chronische Entzündungen und oxidativer Stress. In einem systematischen Review von 11 Beobachtungsstudien wurde ein umgekehrter Zusammenhang zwischen dem Vitamin-K-Status und Symptomen einer Depression festgestellt.(29) Es gibt einige, wenn auch begrenzte Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) führte die Einnahme von 90 µg MK-7 pro Tag über einen Zeitraum von 8 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Depressionen.(71) Vitamin K (insbesondere K2) scheint aufgrund seines Einflusses auf Entzündungsprozesse, oxidativen Stress und die Sphingolipid-Biosynthese eine unterstützende Rolle bei der Prävention oder Modulation von Depressionen zu spielen. 

Arthrose
Chondrozyten, die knorpelbildenden Zellen, produzieren Matrix-Gla-Protein (MGP). MGP hemmt die Calcium-Ablagerung im Knorpel, nachdem es durch Vitamin K2 carboxyliert (aktiviert) wurde. Eine verminderte Vitamin-K-Zufuhr führt zu mehr unkarboxyliertem MGP, was mit einer erhöhten Calcium-Ablagerung und einer Degeneration des Knorpels einhergeht. Beobachtungsstudien zeigen, dass ein niedriger Vitamin-K- Status mit einer dünneren Knorpelschicht und einem höheren Risiko für die Entwicklung einer Arthrose verbunden ist.(72-74)

Tierexperimentelle Untersuchungen stützen diese Befunde. Die Supplementierung mit Vitamin K2 reduzierte Knorpelschäden und Schmerzen bei Arthrose. Dabei wurde auch festgestellt, dass Vitamin K2 für eine Erhöhung des antioxidativen Enzyms Glutathionperoxidase 4 (GPX4) sorgt. Dieses Enzym schützt Zellmembranen vor Lipidperoxidation und verhindert Ferroptose, eine eisenabhängige Form des Zelltods, in Chondrozyten.(75) Darüber hinaus scheint Vitamin K2 unabhängig von GPX4 die Aktivität von Enzymen zu hemmen, die für den Abbau der extrazellulären Matrix des Knorpels verantwortlich sind. 

Ob diese schützenden Wirkungen auch beim Menschen auftreten, muss noch bestätigt werden. Derzeit untersucht das Boston Medical Center die Wirkung verschiedener Formen und Dosierungen von Vitamin K, darunter 300 Mikrogramm MK-7 pro Tag, auf das Fortschreiten der Kniearthrose.(76)

Nächtliche Wadenkrämpfe
Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Vitamin K2 auch bei der Linderung nächtlicher Wadenkrämpfe bei älteren Menschen wirksam sein kann. In einer randomisierten placebokontrollierten Studie sank die Häufigkeit von Krämpfen nach 8 Wochen Supplementierung mit 180 µg MK-7 pro Tag signifikant von durchschnittlich 2,60 auf 0,96 Mal pro Woche, während sie in der Placebogruppe zunahm. Auch die Intensität und Dauer der Krämpfe nahm in der Vitamin-K2-Gruppe stärker ab. Der Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt, aber In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Vitamin K die Calcium-Kanäle in Muskelzellen beeinflussen kann, wodurch das intrazelluläre Calcium abnimmt und die Muskelkontraktionen reduziert werden. Um diese Hypothese klinisch zu bestätigen, sind weitere Untersuchungen erforderlich.(77) 

Covid-19 und Post-Covid
Covid-19-Patienten weisen eine erhöhte Entzündungs- und Gerinnungsaktivität auf. Ein verminderter K2-Status ist mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert.(78) Vitamin K2 scheint eine Rolle beim Schutz elastischer Fasern vor Verkalkung und Abbau in Lunge und Blutgefäßen zu spielen, unter anderem durch die Aktivierung von Matrix-Gla-Protein. Durch die Aktivierung von Protein S hemmt Vitamin K2 die Bildung von Blutgerinnseln und Entzündungen, unter anderem durch die Verringerung von Prostaglandin E2 und entzündungsfördernden Zytokinen. Eine niederländische Studie an Covid-19-Patienten zeigte, dass eine Supplementierung mit 999 Mikrogramm MK-7 pro Tag sicher war und zu einer Senkung von dp-ucMGP und PIVKA-II führte, Markern für einen Vitamin-K-Mangel.(79) Größere Studien mit einer höheren Dosierung sind erforderlich, um beurteilen zu können, ob Vitamin K2 die klinischen Ergebnisse bei Covid-19 verbessern kann. Die Kombination von 240 µg MK-7 mit 50 µg (2000 IE) Vitamin D3 lindert Post-Covid-Beschwerden.(80)

* Siehe Erläuterung der Begriffe

Matrix-Gla-proteïne (MGP) moet om volledig actief te worden twee stappen doorlopen: carboxylering en een vitamine K-afhankelijke fosforylering.(4,19) Uit een overzicht van 28 studies blijkt dat vooral dp-ucMGP (gedefosforyleerd-ongecarboxyleerd), en niet ucMGP, de volledig inactieve vorm is. Deze inactieve vorm kan geen calcium binden en komt daardoor in de bloedsomloop terecht.(81) Dp-ucMGP wordt daarom gezien als een gevoelige marker voor de vitamine K2-status en de mate van vasculaire calcificatie.(19,82) Een lage inname van vitamine K hangt samen met hogere dp-ucMGP-spiegels en ernstigere vasculaire calcificatie, zowel bij gezonde volwassenen als bij mensen met nierziekte, diabetes of hartfalen.(83–86)

Het effect van hogere doseringen vitamine K2 op circulerend dp-ucMGP is onderzocht in meerdere klinische studies. De resultaten, samengevat in tabel 1, laten zien dat suppletie met vitamine K2 (MK-7) leidt tot een duidelijke, dosisafhankelijke daling van zowel dp-ucMGP als ondergecarboxyleerd osteocalcine (ucOC). Een daling van dp-ucMGP wijst op een verbeterde vitamine K-status en daarmee op een sterkere bescherming tegen vaatverkalking, wat vooral relevant is voor risicogroepen zoals patiënten met nierfalen of cardiovasculaire aandoeningen. De afname van ucOC geeft aan dat ook de carboxylering van osteocalcine verbetert, wat de inbouw van calcium in botten ondersteunt en bijdraagt aan een betere botkwaliteit. Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van hogere doseringen MK-7, met name bij risicogroepen zoals ouderen, nierpatiënten en mensen met verhoogd cardiovasculair risico. Belangrijk is dat deze effecten optreden zonder nadelige invloed op de bloedstolling.  

Tabelle 1: Wirkung von Vitamin K2 (MK-7) auf dp-ucMGP und ucOC in klinischen Studien.

Vitamin-K2-Ergänzungsmittel sind in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, darunter Softgels und Kapseln. Um eine gute Aufnahme zu gewährleisten, sollte das Nahrungsergänzungsmittel zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. 

Allgemeine Prävention (Erhaltungsdosis): 45-180 µg/Tag 

Dosierung bei therapeutischer Anwendung: 180-720 µg/Tag

• Arteriosklerose*/Atherosklerose oder kardiovaskuläres Risiko: minimaal 180 µg/Tag, vorzugsweise 360-720 µg/Tag 
• Osteoporose oder erhöhtes Frakturrisiko: 180-360 µg/Tag
• Heilung nach Knochenbruch: 180 µg/Tag
• Post-Covid: 180-360 µg/Tag
• Chronische Nierenerkrankung: 360 µg/Tag
• In Kombination mit Vitamin D3 und gegebenenfalls Calcium, Magnesium und Silicium zur Unterstützung der Knochen- und Zahngesundheit

Menachinon-7 (MK-7) ist eine hochwirksame Form von Vitamin K2, die natürlicherweise in Natto vorkommt und auf verschiedene Weise für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln hergestellt werden kann. Untersuchungen zufolge ist MK-7 die wirksamste Form von Vitamin K, um den Vitamin-K-Status im Körper zu verbessern. Im Vergleich zu Vitamin K1 und anderen K2-Formen (wie MK-4, MK-6 und MK-9) hat MK-7 eine deutlich längere Halbwertszeit und eine höhere Bioverfügbarkeit.
Vitamin K2 ist eine empfindliche Verbindung, die unter dem Einfluss von Licht, Sauerstoff, Wärme und Feuchtigkeit leicht zerfällt. Insbesondere Lichteinwirkung kann zum Abbau des Wirkstoffs führen. Deshalb ist es für Anbieter wichtig, die Stabilität von Vitamin K2 in ihren Nahrungsergänzungsmitteln zu kontrollieren, damit der Gehalt auch nach längerer Zeit gewährleistet bleibt.
Der Kontakt mit Mineralstoffen wie Calcium und Magnesium beschleunigt den Abbau zusätzlich. Bei Kombinationspräparaten mit hohem Mineralstoffgehalt ist es daher unerlässlich, eine gekapselte Form von Vitamin K2 zu verwenden. Diese Kapselung verhindert eine direkte Wechselwirkung mit den Mineralstoffen und begrenzt den Wirksamkeitsverlust während der Haltbarkeitsdauer.

Vitamin K2 weist auch bei höheren Dosierungen eine hervorragende Verträglichkeit auf. Obwohl Vitamin K ein fettlösliches Vitamin ist, kommt es im Gegensatz zu Vitamin A und D nicht zu einer Anreicherung im Körper. Dies liegt daran, dass Vitamin K schnell metabolisiert und nur in begrenztem Umfang in der Leber gespeichert wird. Bei gesunden Personen führt eine Supplementierung mit bis zu 1000 Mikrogramm MK-7 pro Tag zu keiner zusätzlichen Aktivierung der Blutgerinnung und hat auch keinen Einfluss auf die Gerinnungsparameter.(90) Eine hohe Dosierung von Vitamin K2 kann zu leichten Magen-Darm-Beschwerden führen. 

Vitamin K2 darf nicht in Kombination mit Cumarinderivaten eingenommen werden, da Vitamin K2 die Wirkung dieser Medikamente beeinträchtigen kann (siehe Wechselwirkungen). 

• Vitamin K2 verringert die Wirkung der Antikoagulanzien Phenprocoumon und Acenocoumarol (Cumarinderivate oder Vitamin-K-Antagonisten). Von einer Kombination mit diesen beiden Produkte wird dringend abgeraten. Das gilt auch für niedrige Dosierungen (unter 45 Mikrogramm).
• Die Kombination von Vitamin K2 mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs wie Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban, Dabigatran), Clopidogrel oder Salicylaten ist im Allgemeinen zulässig, da Vitamin K die Wirkung dieser Mittel (anders als bei Cumarinderivaten) nicht beeinflusst.
• Corticosteroide (langfristige Einnahme [>10 Tage]), Antibiotika, Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Gallensäurebindende Harze (Cholestyramin, Colestipol), Orlistat, Abführmittel, Chinin, Chinidin, Dactinomycin, Sucralfat, Leuprolid und Salicylate können den Vitamin-K- Status senken. Die zusätzliche Einnahme von Vitamin K2 kann angebracht sein. 
• Die Einnahme von Vitamin E in einer Dosierung von über 800 IE pro Tag erhöht den Vitamin-K-Bedarf. 
• Die Transportkapazität von Lipoproteinen für Vitamin K kann einen direkten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit einer Vitamin-K-Supplementierung haben. Eine aktuelle Studie legt nahe, dass eine verminderte Transportkapazität und Aufnahme von MK-7 in urämischem HDL* bei Urämie eine Erklärung dafür sein könnte, dass viele klinische Studien bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung keinen signifikanten Vorteil einer MK-7-Supplementierung im Bereich der Gefäßverkalkung nachweisen konnten.(91)

Adäquate Zufuhrmenge (Adequate Intake, AI): die geschätzte Menge eines Nährstoffs, die auf der Grundlage von Untersuchungen oder beobachteten Zufuhrmengen bei gesunden Bevölkerungsgruppen wahrscheinlich ausreicht, um die physiologischen Funktionen aufrechtzuerhalten und Mangelerscheinungen zu vermeiden. Der AI wird verwendet, wenn nicht genügend Daten vorliegen, um einen durchschnittlichen Bedarf oder eine empfohlene Tagesmenge festzulegen.

Arteriosklerose: Sammelbegriff für die Verhärtung und den Elastizitätsverlust der arteriellen Gefäßwand, die im Alter oder bei pathologischen Prozessen auftreten. Er umfasst verschiedene Formen, darunter Atherosklerose, Mediaverkalkung (Verkalkung der Tunica media der Arterien) und Arteriolosklerose (Verdickung kleiner Arterien oder Arteriolen).

Atherosklerose: ein chronischer Entzündungsprozess der Arterienwand, bei dem sich Fette, Cholesterin, Entzündungszellen und Bindegewebe in der Intima mittlerer und großer Arterien ansammeln. Dies führt zur Bildung von atherosklerotischen Plaques, die das Lumen verengen, den Blutfluss behindern und abreißen können, was das Risiko einer Thrombose oder eines Infarkts mit sich bringt.

Autophagie: lysosomaler kataboler Abbau von Zellresten, Makromolekülen und Organellen, die beschädigt sind oder ihre Funktion verloren haben. In Zellen, die sich kaum teilen, ist die Autophagie der primäre Mechanismus, mit dem Schäden beseitigt und ein weiterer Abbau des Gewebes verhindert wird.

Halbwertszeit: die Zeit, nach der von einer ursprünglichen Stoffmenge noch die Hälfte übrig ist. Die Halbwertszeit von MK-4 beträgt 1 Stunde, die von Phyllochinon 1,5 bis 7,5 Stunden und die von MK-7 sogar 56 Stunden.

Lipoproteinrezeptoren: spezialisierte Proteine in der Zellmembran, die für die Erkennung, Bindung und Aufnahme von Lipoproteinen aus dem Blut verantwortlich sind. 

Nuclear Factor-kappa-B: Familie von Transkriptionsproteinkomplexen, die die DNA-Transkription, die Zytokinproduktion und das Zellüberleben regulieren.

Protein S: ein Vitamin-K-abhängiges Protein, das im Blut zirkuliert und als Cofaktor für das aktivierte Protein C fungiert. Dieses Protein C, das ebenfalls Vitamin K-abhängig ist, inaktiviert zusammen mit Protein S die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa und beugt so Thrombosen vor.

Seneszenz: ein Zustand, in dem Zellen als Reaktion auf Stress oder Schäden dauerhaft aufhören, sich zu teilen, aber metabolisch aktiv bleiben. Diese gealterten Zellen tragen zu Gewebealterung und Entzündungen bei, da sie Signalmoleküle ausscheiden, die ihre Umgebung beeinflussen.

Urämisches HDL: HDL-Cholesterin, das sich aufgrund der Ansammlung von urämischen Toxinen und durch oxidativen Stress bei chronischen Nierenerkrankungen in ein dysfunktionales Lipoprotein umwandelt und gerade dadurch zu Entzündungen und Atherosklerose beiträgt. 

1. Schurgers LJ et al. Differential lipoprotein transport pathways of K-vitamins in healthy subjects. Biochim Biophys Acta. 2002;1570:27–32. 
2. Bügel S et al. Effect of phylloquinone supplementation on biochemical markers of vitamin K status and bone turnover in postmenopausal women. Br J Nutr. 2007;97:373–80. 
3. Tan J et al. Revisiting the interconnection between lipids and vitamin K metabolism: insights from recent research and potential therapeutic implications: a review. Nutr Metab (Lond). 2024;21:6. 
4. Schurgers LJ et al. Post‐translational modifications regulate matrix Gla protein function: importance for inhibition of vascular smooth muscle cell calcification. J Thromb Haemost. 2007;5:2503–11. 
5. Sato T et al. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutr J. 2012;11:93. 
6. Du F et al. The study of bioavailability and endogenous circadian rhythm of menaquinone-7, a form of vitamin K 2, in healthy subjects. Br J Nutr. 2023;130:1885–97. 
7. Turck D et al. Dietary reference values for vitamin K. EFSA J. 2017;15(5). 
8. Mladěnka P et al. Vitamin K – sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity. Nutr Rev. 2022;80:677–98. 
9. Debaux JV et al. Establishment of the variation of Vvtamin K status according to Vkorc1 point mutations using rat models. Nutrients. 2019;11:2076. 
10. KNMP. General background text Pharmacogenetics – VKORC1. https://www.knmp.nl/sites/default/files/2023-11/VKORC1_English.pdf.
11. Mishima E et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature. 2022;608:778–83. 
12. Ward NP et al. Long-sought mediator of vitamin K recycling discovered. Nature. 2022;608:673–4.
13. Akbulut AC et al. Vitamin K2 needs an RDI separate from Vitamin K1. Nutrients. 2020;12:1852. 
14. Nimptsch K et al. Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr. 2008;87:985–92. 
15. Gast GC et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19:504–10. 
16. Ponziani FR et al. Subclinical atherosclerosis is linked to small intestinal bacterial overgrowth via vitamin K2-dependent mechanisms. World J Gastroenterol. 2017;23:1241–9. 
17. Gierula M et al. Anticoagulant protein S—New insights on interactions and functions. J Thromb Haemost. 2020;18:2801–11. 
18. Alshehri FS et al. The natural anticoagulant protein S; hemostatic functions and deficiency. Platelets. 2024;35:2337907. 
19. Schurgers LJ et al. The circulating inactive form of matrix Gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:568–75. 
20. Ferland G. Vitamin K and the nervous system: an overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3:204–12. 
21. Xiao H et al. Role of emerging vitamin K dependent proteins: Growth arrest specific protein 6, Gla rich protein and periostin (Review). Int J Mol Med. 2020;47(3):2. 
22. Xv F et al. Research progress on the anticancer effects of vitamin K2. Oncol Lett. 2018;15:8926–34. 
23. Pan MH et al. Inhibition of TNF-α, IL-1α, and IL-1β by pretreatment of human monocyte-derived macrophages with menaquinone-7 and cell activation with TLR agonists in vitro. J Med Food. 2016;19:663–9. 
24. Saputra WD et al. Menaquinone-4 suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation in MG6 mouse microglia-derived cells by inhibiting the NF-κB signaling pathway. Int J Mol Sci. 2019;20:2317. 
25. Hadipour E et al. Vitamin K2 protects PC12 cells against Aβ (1-42) and H 2 O 2 -induced apoptosis via p38 MAP kinase pathway. Nutr Neurosci. 2020;23:343–52. 
26. Kołakowski A et al. Influence of vitamin K2 on lipid precursors of inflammation and fatty acids pathway activities in HepG2 cells. Eur J Cell Biol. 2021;100:151188. 
27. Orticello M et al. Amyloidogenic and neuroinflammatory molecular pathways are contrasted using menaquinone 4 (MK4) and reduced menaquinone 7 (MK7R) in association with increased DNA methylation in SK-N-BE neuroblastoma cell line. Cells. 2023;13:58. 
28. Wang Y et al. Vitamin K2 (MK-7) attenuates LPS-induced acute lung injury via inhibiting inflammation, apoptosis, and ferroptosis. PLoS One. 2023;18:e0294763. 
29. Hashim MH et al. Exploring the link between vitamin K and depression: a systematic review. Medicina (Kaunas). 2025;61(5). 
30. Vervoort LM et al. The potent antioxidant activity of the vitamin K cycle in microsomal lipid peroxidation. Biochem Pharmacol. 1997;54:871–6. 
31. Popescu A et al. Vitamin K2 holds promise for Alzheimer’s prevention and treatment. Nutrients. 2021;13(7). 
32. Platonova K et al. Dietary calcium and vitamin K are associated with osteoporotic fracture risk in middle-aged and elderly Japanese women, but not men: the Murakami Cohort Study. Br J Nutr. 2021;125:319–28. 
33. Guo J et al. Vitamin K intake levels are associated with bone health in people aged over 50 years: a NHANES-based survey. Front Med (Lausanne). 2024;11.
34. Knapen MH et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24:2499–507. 
35. Rønn SH et al. Vitamin K2 (menaquinone-7) prevents age-related deterioration of trabecular bone microarchitecture at the tibia in postmenopausal women. Eur J Endocrinol. 2016;175:541–9. 
36. Zhou M et al. Efficacy and safety of vitamin K2 for postmenopausal women with osteoporosis at a long-term follow-up: meta-analysis and systematic review. J Bone Miner Metab. 2022;40:763–72. 
37. Salma K et al. Effect of vitamin K on bone mineral density and fracture risk in adults: systematic review and meta-analysis. Biomedicines. 2022;10:1048. 
38. Ma M et al. Efficacy of vitamin K2 in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Public Health. 2022;10. 
39. Van Summeren MJ et al. Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. Br J Nutr. 2008;100:852–8. 
40. Van Summeren MJ et al. The effect of menaquinone-7 (vitamin K 2 ) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009;102:1171–8. 
41. Wu WJ et al. A comparatively study of menaquinone-7 isolated from Cheonggukjang with vitamin K1 and menaquinone-4 on osteoblastic cells differentiation and mineralization. Food Chem Toxicol. 2019;131:110540. 
42. Geleijnse JM et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134:3100–5. 
43. Haugsgjerd TR et al. Association of dietary vitamin K and risk of coronary heart disease in middle-age adults: the Hordaland Health Study Cohort. BMJ Open. 2020;10:e035953. 
44. Chen HG et al. Association of vitamin K with cardiovascular events and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nutr. 2019;58:2191–205.
45. Knapen MH et al. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015;113:1135–44. 
46. Vermeer C et al. Effect of Menaquinone-7 (vitamin K2) on vascular elasticity in healthy subjects: results from a one-year study. Vasc Dis Ther. 2020;5(1). 
47. Naiyarakseree N et al. Effect of menaquinone-7 supplementation on arterial stiffness in chronic hemodialysis patients: a multicenter randomized controlled trial. Nutrients. 2023;15:2422. 
48. Li T et al. Vitamin K supplementation and vascular calcification: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Nutr. 2023;10:1115069.
49. De Vries F et al. Effects of one-year menaquinone-7 supplementation on vascular stiffness and blood pressure in post-menopausal women. Nutrients. 2025;17(5). 
50. Vossen L et al. Menaquinone-7 slows down progression of coronary artery calcification. a randomized, placebo-controlled trial. J Hypertens. 2025;43(Suppl 1):e18. 
51. Luo W et al. Associations between vitamin K and systemic immune and inflammation biomarkers: a population-based study from the NHANES (2007–2020). Front Nutr. 2025;12. 
52. Varsamis N et al. The associations of dietary vitamin k intake and circulating vitamin 25(OH)D with serum lipoprotein levels: the vitamin deficiency matters. Horm Metab Res. 2023;55:196–204. 
53. Tarkesh F et al. Beneficial health effects of Menaquinone-7 on body composition, glycemic indices, lipid profile, and endocrine markers in polycystic ovary syndrome patients. Food Sci Nutr. 2020;8:5612–21. 
54. Pollock NK et al. Menaquinone‐7 supplementation improves lipid profile in obese African‐American children: a randomized controlled trial. The FASEB Journal. 2016;30(S1). 
55. Haroon S et al. Randomized controlled clinical trial of the effect of treatment with vitamin K2 on vascular calcification in hemodialysis patients (Trevasc-HDK). Kidney Int Rep. 2023;8:1741–51. 
56. Eelderink C et al. Effect of vitamin K supplementation on serum calcification propensity and arterial stiffness in vitamin K-deficient kidney transplant recipients: A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Am J Transplant. 2023;23:520–30. 
57. Li Y et al. Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: A review. Diabetes Res Clin Pract. 2018;136:39–51. 
58. Choi HJ et al. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2011;34:e147. 
59. Ho HJ et al. Beneficial effects of vitamin K status on glycemic regulation and diabetes mellitus: a mini-review. Nutrients. 2020;12:2485. 
60. Helmy MY et al. The association of vitamin K2 level with the glycaemic status in type 2 diabetic patients: a case-control study. Indian J Endocrinol Metab. 2022;26:87–92. 
61. Zhang Y et al. Vitamin K2 supplementation improves impaired glycemic homeostasis and insulin sensitivity for type 2 diabetes through gut microbiome and fecal metabolites. BMC Med. 2023;21:174. 
62. Chatterjee K et al. Neuroprotective effect of Vitamin K2 against gut dysbiosis associated cognitive decline. Physiol Behav. 2023;269:114252. 
63. Karamzad N et al. A systematic review on the mechanisms of vitamin K effects on the complications of diabetes and pre-diabetes. Biofactors. 2020;46:21–37. 
64. Sakak RF et al. Glycemic control improvement in individuals with type 2 diabetes with vitamin K2 supplementation: a randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021;60:2495–506. 
65. Nikpayam O et al. Effect of menaquinone-7 (MK-7) supplementation on anthropometric measurements, glycemic indices, and lipid profiles: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025;177:106970. 
66. Mehta DS et al. A novel potential role of vitamin K2-7 in relieving peripheral neuropathy. J Pharmacol Pharmacother. 2018;9:180–5. 
67. Booth SL et al. Association of vitamin K with cognitive decline and neuropathology in community-dwelling older persons. Alzheimers Dement (N Y). 2022;8:e12255. 
68. Zheng T et al. Low Vitamin K intake impairs cognition, neurogenesis, and elevates neuroinflammation in C57BL/6 mice. J Nutr. 2025;155:1119–26. 
69. Luo J et al. Dietary vitamin K intake is associated with decreased neurofilament light chain among middle-aged and older adults from the NHANES. Front Nutr. 2024;11:1396707. 
70. Götze K et al. Plasma neurofilament light chain as prognostic marker of cognitive decline in neurodegenerative diseases, a clinical setting study. Alzheimers Res Ther. 2024;16:231. 
71. Tarkesh F et al. Effect of vitamin K2 administration on depression status in patients with polycystic ovary syndrome: a randomized clinical trial. BMC Womens Health. 2022;22:315. 
72. Neogi T et al. Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum. 2006;54:1255–61. 
73. Oka H et al. Association of low dietary vitamin K intake with radiographic knee osteoarthritis in the Japanese elderly population: dietary survey in a population-based cohort of the ROAD study. Journal of Orthopaedic Science. 2009;14:687–92.
74. El-Brashy AE et al. Potential role of vitamin K in radiological progression of early knee osteoarthritis patients. Egypt Rheumatol. 2016;38:217–23. 
75. He Q et al. Vitamin K2 ameliorates osteoarthritis by suppressing ferroptosis and extracellular matrix degradation through activation GPX4’s dual functions. Biomedicine Pharmacother. 2024;175:116697. 
76. ClinicalTrials.gov. The Role of Vitamin K on Knee Osteoarthritis Outcomes. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06385275.
77. Tan J et al. Vitamin K2 in managing nocturnal leg cramps. JAMA Intern Med. 2024;184:1443. 
78. Liu W et al. Low vitamin K status is a potential risk factor for COVID-19 infected patients: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2025;12. 
79. Visser MP et al. Vitamin K2 supplementation in hospitalised COVID-19 patients: a randomised controlled trial. J Clin Med. 2024;13(12). 
80. Atieh O et al. Vitamins K2 and D3 improve Long COVID, fungal translocation, and inflammation: randomized controlled trial. Nutrients. 2025;17(2). 
81. Barrett H et al. Is matrix Gla protein associated with vascular calcification? a systematic review. Nutrients. 2018;10:415. 
82. Roumeliotis S et al. Association of the inactive circulating matrix Gla protein with vitamin K intake, calcification, mortality, and cardiovascular disease: a review. Int J Mol Sci. 2019;20:628. 
83. Dalmeijer GW et al. Circulating matrix Gla protein is associated with coronary artery calcification and vitamin K status in healthy women. J Nutr Biochem. 2013;24:624–8. 
84. Boxma PY et al. Vitamin K intake and plasma desphospho-uncarboxylated matrix Gla-protein levels in kidney transplant recipients. PLoS One. 2012;7:e47991. 
85. Caluwe R et al. Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: a randomized dose-finding study. Nephrology Dialysis Transplantation. 2014;29:1385–90. 
86. Ueland T et al. Circulating levels of non-phosphorylated undercarboxylated matrix Gla protein are associated with disease severity in patients with chronic heart failure. Clin Sci. 2011;121:119–27. 
87. Dalmeijer GW et al. The effect of menaquinone-7 supplementation on circulating species of matrix Gla protein. Atherosclerosis. 2012;225:397–402. 
88. Theuwissen E et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr. 2012;108:1652–7. 
89. Westenfeld R et al. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2012;59:186–95. 
90. Ren R et al. Vitamin K2 (menaquinone-7) supplementation does not affect vitamin K-dependent coagulation factors activity in healthy individuals. Medicine. 2021;100:e26221. 
91. Kaesler N et al. Altered vitamin K biodistribution and metabolism in experimental and human chronic kidney disease. Kidney Int. 2022;101:338–48.