Safran

Das aromatische Gewürz Safran besteht aus den getrockneten orangeroten Narben (Stigmen) des Safrankrokus (Crocus sativus aus der Familie der Schwertliliengewächse oder Iridaceae). Mehr als 80% des Safrans werden im Iran angebaut, der Rest in Ländern wie Indien, China, Mexiko, Spanien, Türkei und Griechenland. Safran wird von Hand geerntet, jede Blüte enthält 3 Stigmen, und um ein Kilogramm Safran zu erhalten, sind etwa 150.000 Blüten erforderlich. Das teuerste Gewürz der Welt wird daher auch als „das rote Gold“ bezeichnet. Safran, der einen etwas bitteren Geschmack und einen charakteristischen Geruch zwischen Honig und Heu hat, wird seit über 4.000 Jahren als Farbstoff, Gewürz und Heilmittel eingesetzt. In der altpersischen Medizin wurde Safran für eine Vielzahl von Krankheiten empfohlen, darunter Magen-Darm-Probleme, Epilepsie, prämenstruelles Syndrom, Libidoverlust, Asthma, Schlaflosigkeit, Depressionen, Gedächtnisprobleme und Schmerzen. Heutzutage gibt es Nahrungsergänzungsmittel mit Safran (-Extrakt), die unter anderem bei Depressionen, Morbus Alzheimer, altersbedingter Makuladegeneration und Impotenz eingesetzt werden. Präklinische Studien lassen vermuten, dass eine Supplementierung mit Safran bei noch viel mehr Erkrankungen sinnvoll ist. Um dies zu klären, sollten mehr Humanstudien, darunter auch Dosis-Wirkungsstudien, mit Safranextrakt durchgeführt werden.

Safran enthält unter anderem die Carotinoide Crocetin und Crocin (eine Gruppe von Metaboliten des Crocetins), Picrocrocin (Precursor von Safranal, Metabolit des Carotinoids Zeaxanthin) und Safranal (siehe Abbildung 1).1-5 Crocin und Crocetin sind für die Farbe, Picrocrocin für den Geschmack und Safranal für den Geruch von Safran bestimmend. Dies sind die wichtigsten pharmakologischen Inhaltsstoffe, die für die gesundheitlichen Auswirkungen von Safran verantwortlich sind. Daneben enthält Safran über 150 andere flüchtige und nicht-flüchtige Inhaltsstoffe, so auch Vitamine wie Riboflavin und Thiamin, Mineralien, Carotinoide (Zeaxanthin, Lycopen, alpha- und beta-Carotin) und Bioflavonoide (Quercetin, Kaempferol).

Ein hochwertiges Safran-Ergänzungsmittel enthält Safranextrakt mit einer garantiert hohen Konzentration an Crocin, Crocetin, Picrocrocin und Safranal, zum Beispiel Safranextrakt, der auf mindestens 3,5% dieser bioaktiven Bestandteile (Lepticrosalide) und mindestens 2% Safranal standardisiert ist.5,6

Abbildung 1: Biochemische Struktur der medizinischen Inhaltsstoffe von Safran.(8)

Starke antioxidative Aktivität

Safran (Crocin, Crocetin, Safranal) besitzt eine starke (dosisabhängige) antioxidative Aktivität, macht freie Radikale unschädlich, fördert die endogene Produktion antioxidativ wirkender Enzyme und schützt vor oxidativem Stress.3,4,9-12 Die antioxidative Gesamtaktivität ist das Ergebnis der Synergie zwischen den Antioxidantien im Safran. In einer humanmedizinischen Pilotstudie führte die Supplementierung mit Safran (zweimal täglich 50 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen) zu einer signifikanten Abnahme der Lipidperoxidation (um etwa 37%).13 Teilweise bedingt durch seine antioxidative Aktivität und entzündungshemmenden Eigenschaften schützt Safran vor Ischämie-Reperfusionsschäden unter anderem in Gehirn, Augen, Herz, Muskeln, Magen und Nieren.5,14-17

Entzündungshemmung, Immunmodulation und Schmerzlinderung

Safran hat bedeutende entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkungen. Die Supplementierung mit Safran (Crocin, Crocetin) führt unter anderem zu einer Abnahme von Entzündungsenzymen (Cyclooxygenase-1, Cyclooxygenase-2), Senkung der iNOS (inducible nitric oxide synthase, einem proinflammatorischen Protein) und Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-kB mit Absenkung entzündungsfördernder Cytokine wie TNF-alpha, IL-6 und IL-1beta.5,8,16,20 Auch gibt es Hinweise darauf, dass Safran das Gleichgewicht zwischen den Th1- und Th2-Zellen (T-Helferzellen) in Richtung der Th2-Zellen verschiebt, was sich bei Entzündungskrankheiten und Depressionen als günstig erweist.8,18,19 Safran (als Wasser- oder Ethanolextrakt) hemmt akute und chronische Entzündungen und wirkt dosisabhängig Schwellungen entgegen.20 Safran (Crocin, Crocetin, Safranal) lindert sowohl Entzündungs- als auch neuropathische Schmerzen.20-22,128 In einer Pilotstudie mit 39 untrainierten erwachsenen Männern führte Safran (300 mg/Tag über einen Zeitraum von 10 Tagen) im Vergleich zum Placebo in den Tagen nach einem intensiven exzentrischen* Muskeltraining zu einer signifikanten Abnahme der Muskelschmerzen. Beobachtet wurden dabei signifikant abgesenkte Plasmaspiegel von Kreatinkinase und Laktatdehydrogenase, Enzymen, die mit Muskelentzündung und erhöhtem Muskelabbau assoziiert sind.23 Safran war bei der Prävention von (verspätet einsetzenden – „DOMS“, Delayed-Onset Muscle Soreness) Muskelschmerzen aufgrund einer Muskelüberlastung wirksamer als Indomethacin (75 mg/Tag).23

Antidepressive, angsthemmende und stressreduzierende Aktivität

Verschiedene Bestandteile im Safran (Crocin, Crocetin, Safranal) haben eine starke antidepressive Wirkung, auch weil sie Entzündungen hemmen, oxidativen Stress reduzieren, die Stressantwort regulieren (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse), die GABA-erge Neurotransmission (GABA = Gamma-Aminobuttersäure) stimulieren und die Wiederaufnahme von Monoamin-Neurotransmittern (Dopamin, Norepinephrin, Serotonin) im Gehirn hemmen.6,8,24-28 Extrakte der Griffel-Narben und der Blütenblätter des Crocus sativus haben die gleiche antidepressive Wirkung.8,25,29-31 In Tierstudien hat sich gezeigt, dass Safran (insbesondere Safranal) beruhigende und angsthemmende Wirkungen hat; Crocin wirkt Zwangsstörungen (obsessive-compulsive disorder bzw. OCD) entgegen.32-34

Aphrodisiakum

Tierversuche zeigen, dass Safran (wasserlöslicher Extrakt) eine libidosteigernde Wirkung hat und der Impotenz entgegenwirkt. Diese Wirkungen werden teilweise Crocin und Crocetin zugeschrieben.35 Die Verbesserung der erektilen Dysfunktion ist zum Teil auf einen von Crocetin verursachten Anstieg des gefäßerweiternden Stickstoffmonoxids (NO) zurückzuführen.36

Starke neuroprotektive Wirkungen

Tierstudien haben gezeigt, dass Safran gut für das Denkvermögen und das Gedächtnis ist (nootropische Wirkung) und vor Lern- und Gedächtnisproblemen schützt, die durch chronischen Stress verursacht werden.4,37,38 Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Safran der (altersbedingten) Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten entgegenwirkt, Hirnschädigungen begrenzt und vor neurodegenerativen Erkrankungen wie Schlaganfall, Morbus Alzheimer, vaskulärer Demenz und Morbus Parkinson und deren Progression schützt.3-5,10,21,37,39-47

Die Neuroprotektion durch Safran wird auch auf die starke antioxidative Aktivität des Crocins und anderer Antioxidantien im Safran, die entzündungshemmende Wirkung (mit reduzierter Proliferation und Aktivität der Mikroglia*), den Schutz vor Apoptose, die Fähigkeit, die Aggregation und Ablagerung (Plaquebildung) von Amyloid-beta* und ebenso die intrazelluläre Akkumulation von Tau-Protein* in neurofibrillären Tangles* (sog. Alzheimer-Fibrillen) zu hemmen, zurückgeführt.3-5,9,39,40,48-51 Darüber hinaus erhöht Safran die Bildung der neuroprotektiven und neurotrophen Proteine BDNF* (brain derived neurotrophic factor), VGF* (ein Neuropeptid) und CREB* (Cyclic-AMP Response Element-Binding Protein).26 Safran senkt den extrazellulären Glutamatspiegel und hemmt NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren (wie das Alzheimer-Medikament Memantin); die Überaktivität dieser Glutamatrezeptoren führt zu neuronalen Schäden und wird mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.4,40,52,53 Die Regulation der glutamatergen Neurotransmission durch Safran hilft möglicherweise auch gegen „cognitive deficits*“ (Wahrnehmungs- und Denkstörungen) bei Schizophrenie.4,54 In der präklinischen Forschung wurde zudem nachgewiesen, dass Safran (Crocetin, Dimethylcrocetin) die cholinerge Neurotransmission durch Hemmung der Acetylcholinesterase* erhöht (genau wie das Alzheimer-Medikament Donepezil).4,40,55 Safran besitzt (in hoher Dosis) in Tiermodellen für Epilepsie (Petit mal, Grand mal) krampflösende Wirkung, was zum Teil auf die Beeinflussung der GABA-ergen Neurotransmission zurückzuführen ist.46,56

Wissenschaftler vermuten, dass die neuroprotektive Aktivität von Safran zum Teil durch das physiologische Phänomen der Hormesis (griech.: Anregung, Anstoß) zu erklären ist.57 Bei der Hormesis führt die Exposition gegenüber kleinen (subtoxischen) Dosen phytochemischer Substanzen (wie den Bestandteilen von Safran) in Zellen und Organen zu einer günstigen, adaptiven (hormetischen) Stressreaktion, wodurch Funktionsverbesserungen, eine höhere Widerstandsfähigkeit gegenüber Schädigung und Krankheit und eine größere Stressresistenz erreicht werden.58

Schutz von Netzhaut und Sehnerv

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Safran (Crocin, Crocetin) die Durchblutung im Auge verbessert und die Photorezeptoren und retinalen Ganglionzellen vor Schädigungen und Apoptose schützt, die durch Glutamat-Exzitotoxizität* und (lichtinduzierten) oxidativen Stress und Entzündungen verursacht werden.47,59-62 Durch diese neuroprotektiven Effekte kann Safran möglicherweise zum Schutz vor degenerativen Netzhauterkrankungen (altersbedingte Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, Retinitis pigmentosa, Netzhautablösung etc.) und Glaukom beitragen.62 Dadurch dass Safran (Crocin) Proteine in der Augenlinse (wie z. B. alpha-Kristallin) vor nicht-enzymatischer Glykation* und oxidativer Schädigung schützt, senkt Safran möglicherweise das Risiko für eine diabetische Katarakt*.63

Wohltuend für die Atemwege, Entspannung des glatten Muskelgewebes

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Safran (Ethanolextrakt, Safranal) das Abhusten von Schleim erleichtert (Expektorans) und den Hustenreiz hemmt (Antitussivum).20,64 In Tiermodellen für Asthma wurde festgestellt, dass ethanolischer Safran-Extrakt (Safranal, Crocetin) Asthma lindern kann, teilweise durch Entzündungshemmung und Immunmodulation (unter Verbesserung des Th1/Th2-Gleichgewichts).19,65,66 In den Atemwegen führt Safran zur Entspannung des glatten Muskelgewebes (vergleichbar mit Theophyllin in gleicher Konzentration), auch durch Aktivieren von beta2-Adrenorezeptoren und Hemmen von Muskarin- und Histamin (H1)-Rezeptoren.67 Safran, der eine entspannende Wirkung auch auf das glatte Muskelgewebe der Blutgefäße, des Magen-Darm-Trakts und der Gebärmutter hat, wird traditionell bei Bluthochdruck, Magen-Darm-Krämpfen und Menstruationsschmerzen empfohlen.67

Stoffwechsel-Effekte

Wissenschaftler vermuten, dass sich Safran (Extrakt, Crocin, Crocetin, Safranal) zur Prävention und Behandlung des metabolischen Syndroms und von Diabetes und Diabeteskomplikationen (wie z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleber, Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten, Nephropathie, Neuropathie) eignet.68-75 Safran werden außer antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen auch antidiabetische, antiobesogene, blutdrucksenkende und lipidsenkende Eigenschaften zugeschrieben.68,76,77 Dabei kann Safran den Appetit hemmen.76,78 Bislang wurden diese Eigenschaften hauptsächlich in präklinischen Studien mit hohen Dosierungen von Safran oder Safranbestandteilen nachgewiesen. Ethanolischer Safranextrakt (Dosis bis 40 mg/kg) hat eine blutzuckersenkende Wirkung und fördert die Regeneration der Insulin produzierenden beta-Zellen bei experimentellem Diabetes.74 In einem Tiermodell für Diabetes mellitus wurde festgestellt, dass die Supplementierung mit Safranal (0,25, 0,5 oder 0,75 mg/kg/Tag) dosisabhängig eine Verbesserung der Hyperglykämie und Hyperlipidämie herbeiführt und den oxidativen Stress reduziert.80 Die Supplementierung mit Crocin (50 oder 100 mg/kg) führte bei Versuchstieren mit Diabetes Typ 2 zu einer signifikanten Absenkung von Blutzuckerspiegel, AGE-Spiegel (advanced glycation end products*) und HbA1c-Wert (Langzeit-Blutzucker) und einer signifikanten Verbesserung der Insulinempfindlichkeit, Dyslipidämie (Senkung des Triglycerid-, LDL- und Gesamtcholesterolspiegels, Erhöhung des HDL-Spiegels) und Mikroalbuminurie.81

Kardiovaskuläre Effekte

Eine hohe Dosis Safran(-extrakt) entspannt die Blutgefäße und senkt den Blutdruck.(67) In einer Tierstudie wurden drei Dosen Safranextrakt (2,5, 5, 10 mg/kg), Safranal (0,25, 0,5, 1 mg/kg) oder Crocin (50, 100, 200 mg/kg) intravenös verabreicht.82 Die Supplementierung mit Safran, Safranal oder Crocin führte bei Tieren mit normalem oder erhöhtem Blutdruck zu einer dosisabhängigen Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks. Eine Tierstudie neueren Datums zeigt, dass eine langfristige Supplementierung mit Safranextrakt (10, 20 oder 40 mg/kg/Tag) den mittleren arteriellen Blutdruck nur bei erhöhtem Blutdruck senkt.83 In einer Human-Pilotstudie mit gesunden Freiwilligen hatte eine Tagesdosis von 200 mg Safran (über den Zeitraum einer Woche) keinen signifikanten Einfluss auf den Blutdruck; dagegen senkte eine Tagesdosis von 400 mg den systolischen Blutdruck signifikant um 10 mmHg und den mittleren arteriellen Blutdruck um 5 mmHg.84

Safran ist daneben auch vorteilhaft für Herz und Blutgefäße, da er den Cholesterol- und Triglyceridspiegel senkt, die Atherosklerose hemmt, den oxidativen Stress senkt und Entzündungen hemmt.5,46,85 In Tierstudien wurde festgestellt, dass Safranextrakt (50, 100 oder 200 mg/kg/Tag) vor (fatalen) Herzrhythmusstörungen nach einem Herzinfarkt schützt.67,86 Safran schützt möglicherweise vor beschleunigter Atherosklerose aufgrund des metabolischen Syndroms oder Diabetes Typ 2. In einer Humanstudie führte die Supplementierung mit Safran (100 mg/Tag über einen Zeitraum von 12 Wochen) im Vergleich zu einem Placebo bei Erwachsenen mit metabolischem Syndrom zu einer signifikanten Abnahme von Antikörpern gegen die Hitzeschockproteine* Hsp27 und Hsp70.74 Insulinresistenz und damit einhergehender oxidativer Stress können zur Autoimmunität gegenüber Hitzeschockproteinen führen. Die Autoimmunität gegenüber diesen Stressproteinen ist mit (Fortschreiten der) Atherosklerose assoziiert.75,87

Schutz vor Krebs und Krebsprogression

In-vitro- und Tierstudien zeigen, dass Safranextrakt (in hohen Dosen) antikarzinogene, antimutagene, immunmodulierende und lebensverlängernde Wirkungen hat, die zum Teil dem hohen Carotinoid-Gehalt im Safran zugeschrieben werden.88-96 In einer Human-Pilotstudie erhielt eine kleine Gruppe Krebspatienten mit Lebermetastasen neben der Chemotherapie ein Safran-Supplement (zweimal täglich 50 mg) oder ein Placebo.97 Die Supplementierung mit Safran schien sich bei einigen Patienten günstig auf den Krankheitsverlauf auszuwirken, doch war die Studie zu klein, um daraus Schlussfolgerungen zu ziehen. Wissenschaftler halten Safran für ein vielversprechendes phytotherapeutisches Mittel gegen Krebs und erachten die weitere Forschung als wünschenswert.98,99

* = Erläuterung der Begriffe siehe Textende

Depressive Störung

Safranextrakt (2×15 mg/Tag Hydroethanolextrakt) ist für die Behandlung depressiver Störungen (in leichter bis mittelgradiger Ausprägung) geeignet. Dies ist die Schlussfolgerung von zwei Metaanalysen von 5 bzw. 6 qualitativ hochwertigen randomisierten klinischen Studien mit einer Dauer von 6 bzw. 8 Wochen.8,25 Um die Wirksamkeit der Safran-Supplementierung zu evaluieren, setzten die Studien die HAM-D-Depressionsskala (Hamilton Depression Rating Scale) ein. Die antidepressive Wirkung von Safran wurde in verschiedenen placebokontrollierten Studien nachgewiesen.8,25,29,100 Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Safranextrakt (2 x 15 mg/Tag) gegen Depressionen (und Angstzustände) ebenso wirksam ist wie die regulären Antidepressiva Fluoxetin (20 mg/Tag), Citalopram (20 mg/Tag) und Imipramin (100 mg/Tag), aber keine signifikanten Nebenwirkungen hat wie z. B. sexuelle Funktionsstörungen oder potentielle oder potentielle suizidale und homizidale Tendenzen.8,25,29,101-104 Die Wirksamkeit der verschiedenen Safranextrakte, die in den Studien eingesetzt wurden, dürfte etwa gleich groß sein.8

In einer klinischen Studie wurde Safran (2×15 mg/Tag) mit Citalopram (100 mg/Tag) an 66 Erwachsenen mit mittelgradigen depressiven Störungen und Angstzuständen verglichen.104 In der Safrangruppe profitierten 73% von der Safran-Supplementierung (?50% Absenkung des HAM-D-Scores auf der Hamilton Rating Scale for Depression) und bei 63% kam es zur vollständigen Remission (HAM-D-Score ?7).104 Die Angstgefühle nahmen ebenfalls ab, wobei der HAM-A-Score (Hamilton Rating Scale for Anxiety) von 19,7 auf 7,6 zurückging. Die Supplementierung mit Safran führt in der Regel bereits schon nach einer Woche zu einer signifikanten Verbesserung der depressiven Symptome, wobei die Beschwerden im Verlauf der darauf folgenden Wochen weiter abnehmen.8

Eine Pilotstudie am Menschen zeigt, dass Safran auch gegen postnatale Depressionen wirkt.6 Vierundsechzig Frauen im Alter von 18-45 Jahren mit postnataler Depression leichter bis mittelschwerer Ausprägung (Score ?18 auf der 17 Testfragen umfassenden Hamilton Depression Rating Scale, HDRS17) nahmen über einen Zeitraum von 6 Wochen Safranextrakt (2 x 15 mg/Tag mit mindestens 3,5% Lepticrosaliden) oder Fluoxetin (2×20 mg/Tag) ein. Safranextrakt und Fluoxetin waren gegen postnatale Depression gleich wirksam, jedoch war die Einnahme von Fluoxetin mit signifikant mehr Nebenwirkungen verbunden (Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit, Verstopfung, Schwitzen, ohne ihre bereits erwähnten Gefahren zu berücksichtigen). In der Safrangruppe (32 Frauen) war der HDRS-Score bei allen Frauen um mindestens 25% gesunken; 13 Frauen (40,6%) profitierten deutlich von Safranextrakt (Abnahme des HDRS-Scores um ?50%); bei 6 Frauen (18,8%) kam es zur vollständigen Remission (HDRS-Score ?7).6 Folgeuntersuchungen sind angebracht, um die optimale Behandlungsdauer und Dosis von Safranextrakt noch besser bestimmen zu können.8

In einer klinischen Studie (Veröffentlichung steht noch aus) nahmen 128 gesunde Männer und Frauen (Alter 18-70 Jahre) Safranextrakt (standardisiert auf 3,5% Lepticrosalide) oder ein Placebo ein. Die Supplementierung mit Safranextrakt (2 x 14 mg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen) führte im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Abnahme der negativen Gefühle und Stress- und Angstsymptome. Die Teilnehmer hatten durch die Einnahme von Safranextrakt positivere Gefühle und mehr Energie.129

Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten, Morbus Alzheimer

Die Supplementierung mit Safran hemmt möglicherweise den Rückgang kognitiver Fähigkeiten bei der Alzheimer-Krankheit. Die Ergebnisse verschiedener (Pilot-)Studien am Menschen mit Alzheimer-Patienten sind ermutigend.39,48 In einer Phase-II*-Studie erhielten 54 Alzheimer-Patienten über einen Zeitraum von 22 Wochen Safranextrakt (30 mg/Tag mit 0,23-0,3 mg Safranal und 3,3-3,5 mg Crocin) oder den Acetylcholinesterasehemmer Donepezil (10 mg/Tag).39 Nach 22 Wochen kamen die Forscher zu dem Schluss, dass Safranextrakt bei leichtem bis mittelgradigem Alzheimer ebenso gut wirkt wie Donepezil, festgestellt anhand der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (Alzheimer-Bewertungsskala). Eine placebokontrollierte Studie (mit 46 Teilnehmern) derselben Forschungsgruppe zeigt ebenfalls, dass Safranextrakt (30 mg/Tag über einen Zeitraum von 16 Wochen) das Fortschreiten der Krankheit bei leichtem bis mittelgradigem Alzheimer signifikant hemmt.48 Um die Wirkungen von Safran auf das Denkvermögen und die klinischen Symptome zu verfolgen, machten die Forscher von folgenden Verfahren Gebrauch: MMSE (Mini-Mental State Examination), ADAS-cog (AD Assessment Scale – cognitive subscale) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sums of Boxes).

Safranextrakt scheint selbst bei schweren Formen der Demenz zu wirken. Bei 68 Probanden (60 Jahre und älter) mit mittelgradigem bis schwerem Alzheimer (MMSE-Score 8-14) wurde Safranextrakt (30 mg/Tag) mit Memantin (20 mg/Tag), einem NMDA-Rezeptorantagonist, verglichen.40 Während der klinischen Studie, die ein Jahr dauerte, wurden die Probanden jeden Monat mithilfe der Verfahren SCIRS (Severe Cognitive Impairment Rating Scale) und FAST (Functional Assessment Staging) beurteilt. Beide Behandlungen verlangsamten den Rückgang kognitiver Fähigkeiten, wobei die Forscher keinen signifikanten Unterschied zwischen der Wirkung von Safranextrakt und Memantin feststellten.40 Safran hat den Vorteil, dass sein Sicherheitsprofil besser ist als das von Memantin. Ob Safran bei Alzheimer-Patienten auch das Verhalten und die psychiatrischen Symptome wie z. B. Depressionen günstig beeinflusst, wurde noch nicht untersucht. Auch ist noch nicht bekannt, ob Safranextrakt gegen den Rückgang kognitiver Fähigkeiten hilft, wenn diesem andere Ursachen wie Morbus Parkinson, Hirnverletzungen, Schlaganfall oder Schizophrenie zugrunde liegen.4

Altersbedingte Makula-Degeneration

Drei Pilotstudien am Menschen mit Patienten mit beginnender AMD liefern den wissenschaftlichen Beweis, dass Safranextrakt das Fortschreiten der Krankheit hemmt, dass seine neuroprotektive Wirkung bei langfristiger Supplementierung fortbesteht (und bei deren Absetzen verschwindet) und dass Safran auch bei Patienten mit einer erblichen Genmutation wirksam ist.105-107 Die altersbedingte Makuladegeneration ist eine neurodegenerative Erkrankung der Netzhaut mit Fehlfunktion und Degeneration der Photorezeptoren. In der Pathogenese der Augenerkrankung spielen oxidativer Stress und eine chronische Entzündung eine wichtige Rolle. In der ersten Pilotstudie nahmen 25 Senioren mit früher Makuladegeneration ein Ergänzungsmittel mit Safran (20 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Monaten) oder ein Placebo ein. Die Supplementierung mit Safran führte zu einer signifikanten Verbesserung der Makulafunktion, gemessen mit einem fokalen Elektroretinogramm (fERG), und einer kleinen signifikanten Verbesserung der Sehschärfe, festgestellt mit der Snellen-Karte (Buchstabentafel).105

In der zweiten Pilotstudie nahmen 29 Probanden (Alter 55-85 Jahre) mit früher Makuladegeneration Safranextrakt (20 mg/Tag) über einen viel längeren Zeitraum von 12 bis 16 Monaten ein.106 Alle 3 Monate wurde die Makulafunktion und die Sehschärfe untersucht. Drei Monate nach Beginn der Safran-Supplementierung hatten sich im Vergleich zur Ausgangssituation die Makulafunktion und die Sehschärfe (Zunahme um 2 Reihen auf der Snellen-Karte) signifikant verbessert. Diese Verbesserungen blieben während des ganzen restlichen Supplementierungszeitraums erhalten.106 Alle Teilnehmer der Studie merkten deutlich, dass sie besser sehen konnten, und gaben an, dass sich ihre Lebensqualität verbessert hatte.

In der dritten Pilotstudie wurde Safranextrakt (20 mg/Tag über einen Zeitraum von ca. 11 Monaten) an 33 Senioren (durchschnittliches Alter 68,4 Jahre) mit früher Makuladegeneration in beiden Augen getestet, deren Krankheitsbild mit einem CFH (complement factor H)-Polymorphismus* oder ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility protein 2)-Polymorphismus* assoziiert war.107 Auch bei diesen Senioren trat eine signifikante Verbesserung der Makuladegeneration ein; die Wirksamkeit der Safran-Supplementierung war unabhängig davon, ob ein CFH- oder ARMS2-Genotyp (homo- oder heterozygot) vorlag. Das ist bemerkenswert, weil bereits früher festgestellt worden war, dass die AREDS-Augenformel (Nahrungsergänzungsmittel mit Zink, Beta-Carotin, Vitamin C und Vitamin E) zwar bei Menschen mit dem ARMS2-Genotyp hilft, aber bei Menschen mit dem CFH-Genotyp (insbesondere in der homozygoten Form) viel weniger vor dem Fortschreiten der altersbedingten Makuladegeneration schützt.107,108

Es ist noch nicht bekannt, ob eine Safran-Supplementierung bei späteren Stadien der altersbedingten Makuladegeneration signifikanten Schutz bietet und welches die optimale Dosis Safran(extrakt) für diese Augenkrankheit wäre.106

Offenwinkelglaukom

Lichtinduzierter oxidativer Stress spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression des primären Offenwinkelglaukoms* (POWG). Erstmals wurde in einer placebokontrollierten Human-Studie nachgewiesen, dass die orale Supplementierung mit Safran (Wasserextrakt, 30 mg/Tag über 1 Monat) zu einer signifikanten Senkung des Augendrucks beim POWG führt; dieser Effekt ist ab 3 Wochen messbar.61 Versuchspersonen mit stabilem POWG erhielten neben der Standardtherapie (Timolol- und Dorzolamid-Augentropfen) Safranextrakt oder ein Placebo. In der Safrangruppe war der Augendruck nach 3 Wochen auf 10,9 mmHg gefallen, verglichen mit 13,5 mmHg in der Kontrollgruppe. Die Forscher sind neugierig, ob Augentropfen mit Safranextrakt den Augendruck auch senken können.

Prämenstruelles Syndrom

Die Supplementierung mit Safranextrakt (30 mg/Tag über den Zeitraum von 8 Wochen) mildert signifikant depressive Beschwerden und andere Symptome des prämenstruellen Syndroms – das ist das Fazit einer placebokontrollierten Studie mit 50 Frauen (20-45 Jahre) mit PMS.127 Bei den depressiven Symptomen (gemessen mit der HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale) bzw. den prämenstruellen Symptomen (gemessen mit dem DSR, Premenstrual Daily Symptom Report) betrug der Anteil der Responder (mit mindestens 50% Abnahme des Symptom-Schweregrads) 60% bzw. 76% in der Safrangruppe gegenüber 8% in der Placebogruppe.127 Eine mögliche Erklärung für den Erfolg der Safran-Supplementierung ist die Verbesserung der serotonergen Neurotransmission.

Sexuelle Dysfunktion und männliche Unfruchtbarkeit

Eine Pilotstudie mit 20 Männern mit Impotenz ergab, dass die Supplementierung mit Safran (200 mg/Tag über 10 Tage) zu einer signifikanten Verbesserung der erektilen Dysfunktion führt.109 Die orale Supplementierung mit einer geringeren Dosis Safran (2 x 30 mg pro Tag) hilft bei Fluoxetin-bedingter erektiler Dysfunktion, während eine placebokontrollierte Pilotstudie gezeigt hat, dass die äußere Anwendung eines Gels mit 1% Safran bei Diabetes-bedingter Impotenz wirksam ist, festgestellt mit dem IIEF-15 (International Index of Erectile Function)-Fragebogen.36,110 Bei Frauen hilft die orale Supplementierung mit Safranextrakt (30 mg/Tag) gegen Fluoxetin-induzierte sexuelle Funktionsstörungen.112

Safran erhöht möglicherweise die männliche Fruchtbarkeit. In einer Pilotstudie mit 52 Männern mit idiopathischer Unfruchtbarkeit führte die Supplementierung mit Safranextrakt (3 x pro Woche 50 mg über einen Zeitraum von 3 Monaten) zu einer signifikanten Verbesserung der Spermaqualität (Morphologie, Beweglichkeit) mit einem Anstieg des Anteils normaler Samenzellen von 26,5% auf 33,9%.111

Metabolisches Syndrom und Übergewicht

Safranextrakt (183,5 mg/Tag) sorgt neben einer Stimmungsverbesserung auch für eine signifikante Verringerung des Appetits und der Lust auf Snacks und macht dadurch das Abnehmen leichter. Dies ist das Fazit einer placebokontrollierten, über 2 Monate laufenden Studie mit 60 übergewichtigen Frauen, die nicht auf Diät waren.78 Während in der Kontrollgruppe das Körpergewicht unverändert blieb, hatten die Frauen in der Safrangruppe nach 8 Wochen etwa ein Kilogramm abgenommen, nach eigener Aussage durch den stärkeren Verzicht auf Zwischenmahlzeiten. Dass Safranextrakt beim Abnehmen hilft, liegt vermutlich auch an der Hemmung der intestinalen Fettresorption (durch Hemmung der Pankreaslipase), dem verminderten oxidativen Stress, der Entzündungshemmung und der Verbesserung des Glucose- und Fettstoffwechsels.76

In den Dosierungen, die in Humanstudien zur Anwendung kamen (20-200 mg/Tag), ist Safran(extrakt) sehr sicher.84,113-115 In einem einzigen Fall kann die Anwendung von Safran mit Nervosität, Übelkeit oder Kopfschmerzen einhergehen.8 Wissenschaftler glauben, dass auch Dosierungen bis 1.500 mg/Tag noch sicher sind, während Dosierungen über 5.000 mg/Tag (sehr) toxisch sind.8,61 In hohen Dosen können die im Safran enthaltenen Carotinoide zu Verfärbungen der Sklera (weiße Augenhaut) und Haut führen.

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegenüber Safran

• Safran (30-60 mg/Tag) wirkt Fluoxetin-induzierten sexuellen Funktionsstörungen bei Männern und Frauen entgegen.29,112
• Eine Dosis über 400 mg Safranextrakt pro Tag senkt signifikant den systolischen Blutdruck.(84) Personen mit niedrigem Blutdruck und Personen, die Medikamente gegen Bluthochdruck einnehmen, sollten dies berücksichtigen. Eine hohe Dosis Safranextrakt kann theoretisch die Thrombozytenaggregation hemmen.126 Personen, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, sollten besser keine hohen Dosen Safranextrakt (über 400 mg/Tag) einnehmen.
• Die alkoholinduzierte Verschlechterung der Lern- und Gedächtnisleistung wird durch Safran (Ethanolextrakt) gehemmt (Tierstudie).41,42
• Safran mildert (in hoher Dosis) Morphin-Entzugssymptome (Tierstudie).116
• Crocin und Safranal (hohe Dosis) schützen vor der Toxizität (Herz, Leber, Blutgefäße, Blut) des Insektizids Diazinon (Tierstudien).117-120
• Bestandteile im Safran (Crocin, Safranal) beeinflussen (in hoher Dosis) die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP3A, CYP2C11, CYP2B, CYP2A) in der Leber und können theoretisch die Wirksamkeit von Medikamenten verändern, die durch diese Enzyme abgebaut werden (Tierstudie).2 Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung beim Menschen ist bei niedrigen Tagesdosen Safran vermutlich gering.
• Safran schützt (in hoher Dosis) die Nieren vor der Toxizität von Gentamicin (Tierstudie).125
• Safran schützt (in hoher Dosis) vor der Genotoxizität von Cisplatin, Cyclophosphamid, Mitomycin und Urethan (Tierstudie).121
• Tierstudie: Depressionen aufgrund der Exposition gegenüber dem Insektizid Malathion wird durch Safran (hohe Dosis) entgegengewirkt, teilweise durch Aufrechterhaltung des BDNF*-Spiegels (brain-derived neurotrophic factor).122
• Safran schützt (in hoher Dosis) Nervensystem und Leber vor der Toxizität von Aluminium (Tierstudien).123,124

Acetylcholinesterase: ein Enzym, das unter anderem den Neurotransmitter Acetylcholin im Gehirn abbaut.

Advanced glycation end products (AGEs): irreversibel geschädigte Proteine, Lipide oder Nukleinsäuren (Bausteine der RNA und DNA), die durch die Anbindung von Zuckergruppen (wie z. B. Glucose) an diese Moleküle ohne Beteiligung eines Enzyms entstehen (nicht-enzymatische Glykation). AGEs entstehen unter anderem durch erhöhte Blutzuckerwerte, Alterung und Rauchen.

Amyloid-beta: Amyloid-beta oder beta-Amyloid ist ein Protein-Bruchstück des viel größeren Amyloid-Precursor-Proteins (APP, Amyloid-Vorläuferprotein), das eine wichtige Rolle beim Wachstum und bei der Reparatur von Nervenzellen spielt. Die anomale Aggregation (Plaquebildung) von Amyloid-beta zwischen Nervenzellen im Gehirn ist ein wichtiges Merkmal der Alzheimer-Krankheit.

BDNF: Brain-Derived Neurotrophic Factor, ein Neurotrophin, das für die Funktion der Synapsen und die Vermehrung, Regeneration und das Überleben von Neuronen bedeutsam ist.

Katarakt: Grauer Star, Trübung der Augenlinse.

CFH (complement factor H gen)- / ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility protein 2 gen)-Polymorphismus: Vorhandensein einer anomalen Variante (Polymorphismus) des CFH- bzw. ARMS2-Gens, die mit einem signifikant erhöhten Risiko einer altersbedingten Makuladegeneration verbunden ist.

Cognitive deficits (Wahrnehmungs- und Denkstörungen): Störungen in der Verarbeitung von Sinneseindrücken.

CREB: Cyclic-AMP Response Element-Binding Protein ist ein zellulärer Transkiptionsfaktor, dessen Hochregulation unter anderem mit der Verbesserung von Gedächtnis und Depressionen assoziiert ist.

Exzentrisches Muskeltraining: Muskeltraining, bei dem die Muskeln unter Spannung gedehnt werden (Abbremsbewegung).

Phase-II-Studie: Bei einer Phase-I-Studie wird ein neues Medikament zum ersten Mal am Menschen getestet. In Phase-II-Studien wird das Medikament mit einem Placebo oder einem anderen (Standard-) Medikament an Patienten mit einer bestimmten Krankheit verglichen, um festzustellen, welche Wirkungen das Medikament hat und welches die optimale Dosierung ist.

Glutamat-Exzitotoxizität: pathologischer Vorgang, bei dem Nervenzellen infolge übermäßiger Stimulation durch den Neurotransmitter Glutamat geschädigt werden oder absterben.

Hitzeschockproteine: Hitzeschockproteine sind Proteine, die als Reaktion auf einen Stressfaktor (wie Hitze, Kälte, UV-Licht, Schädigung) intrazellulär gebildet werden. Die Hitzeschockproteine werden nach ihrer Molekülmasse unterteilt und bezeichnet.

Mikroglia: Gruppe von Immunzellen im zentralen Nervensystem. Die Aktivierung der Mikroglia spielt bei der Entzündung von Nervengewebe (Neuroinflammation) und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle.

Neurofibrilläre Tangles (Alzheimer-Fibrillen): siehe Tau-Protein.

Nicht-enzymatische Glykation: siehe Advanced glycation end products (AGEs).

Primäres Offenwinkelglaukom: Augenerkrankung mit Schädigung des Sehnervs (Nervus opticus), einem offenen vorderen Kammerwinkel und erhöhtem (oder manchmal normalem) Augeninnendruck. Der vordere Kammerwinkel enthält das Abflusssystem für die Augenflüssigkeit (Kammerwasser) aus der vorderen Augenkammer (zwischen Augenlinse und Hornhaut). Primäre Glaukome entstehen allein, sekundäre als Folge einer anderen Augenerkrankung oder durch die Einnahme bestimmter Medikamente oder Augentropfen.

Tau-Protein: ein wichtiges Protein in Nervenzellen. Die anormale Knäuelbildung von Tau-Protein (neurofibrilläre Tangles) schädigt die Nervenzellen und ist charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit.

VGF: ein Neuropeptid, das die synaptische Plastizität (die Fähigkeit zur Verbindung zwischen zwei Nervenzellen [Synapsen], um die Stärke der synaptischen Übertragung zu verändern) des Hippokampus begünstigt, eine Rolle im Energiestoffwechsel und in der Homöostase im Gehirn spielt und antidepressive Wirkung hat.

1. Melnyk JP et al. Chemical and biological properties of the world’s most expensive spice: Saffron. Food Res Int. 2010;43:1981-1989.
2. Dovrtelová G et al. Can bioactive compounds of Crocus sativus L. influence the metabolic activity of selected CYP enzymes in the rat? Physiol Res. 2015;64(S4):S453-8.
3. Papandreou MA et al. Inhibitory activity on amyloid-beta aggregation and antioxidant properties of Crocus sativus stigmas extract and its crocin constituents. J Agric Food Chem. 2006;15:8762-8768.
4. Pitsikas N. The effect of Crocus sativus L. and its constituents on memory: basic studies and clinical applications. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:926284.
5. Poma A et al. Anti-inflammatory properties of drugs from saffron crocus. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2012;11:37-51.
6. Kashani L et al. Comparison of saffron versus fluoxetine in treatment of mild to moderate postpartum depression: a double-blind, randomized clinical trial. Pharmacopsychiatry. 2016 Sep 5.
7. Lopresti AL et al. Efficacy of curcumin, and a saffron/curcumin combination for the treatment of major depression: A randomised, doubleblind, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2017;207:188-196.
8. Lopresti AL et al. Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying antidepressant mechanisms of action. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2014;29:5170-527.
9. Rahaiee S et al. Evaluation of antioxidant activities of bioactive compounds and various extracts obtained from saffron (Crocus sativus L.): a review. J Food Sci Technol. 2015;52(4):1881-8.
10. Ochiai T et al. Crocin prevents the death of rat pheochromyctoma (PC-12) cells by its antioxidant effects stronger than those of alpha-tocopherol. Neurosci Lett. 2004;362(1):61-4.
11. Asdaq SM et al. Potential of Crocus sativus (saffron) and its constituent, crocin, as hypolipidemic and antioxidant in rats. Appl Biochem Biotechnol. 2010;162:358-372.
12. Assimopoulou AN et al. Radical scavenging activity of Crocus sativus L., extracts and its bioactive constituents. Phytother Res. 2005;19:997- 1000.
13. Verma SK et al. Antioxidant property of Saffron in man. Indian J Med Sci. 1998;52(5):205-7.
14. Hosseinzadeh H et al. Crocus sativus L (saffron) extract and its active constituents (crocin and safranal) on ischemia-reperfusion in rat skeletal muscle. Evidence-Based Complement Alternat Med. 2009;6:343-350.
15. Mahmoudzadeh L et al. Anti-inflammatory and protective effects of saffron extract in ischaemia- reperfusion induced acute kidney injury. Nephrology (Carlton). 2016 Jul 5.
16. Mard SA et al. A preliminary study of the anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of crocin against gastric ischemia-reperfusion injury in rats. Braz J Pharm Sci. 2015;51(3):637-624.
17. Mehdizadeh R et al. Cardioprotective effect of saffron extract and safranal in isoproterenolinduced myocardial infarction in wistar rats. Iran J Basic Med Sci. 2013;16(1):56-63.
18. Bani S et al. Selective Th2 upregulation by Crocus sativus: a neutraceutical spice. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011.
19. Boskabady MH et al. The effect of safranal, a constituent of Crocus sativus (saffron), on tracheal responsiveness, serum levels of cytokines, total NO and nitrite in sensitized guinea pigs. Pharmacol Rep. 2014;66(1):56-61.
20. Hosseinzadeh H et al. Antinociceptive and anti-inflammatory effects of Crocus sativus L. stigma and petal extracts in mice. BMC Pharmacol. 2002;2:7.
21. Ochiai T et al. Protective effects of carotenoids from saffron on neuronal injury in vitro and in vivo. Biochim Biophys Acta 2007;1770:578-84.
22. Erfanparast A et al. Effects of crocin and safranal, saffron constituents, on the formalin-induced orofacial pain in rats. Avicenna J Phytomed. 2015;5(5):392-402.
23. Meamarbashi A et al. Preventive effects of 10-day supplementation with saffron and indomethacin on the delayed-onset muscle soreness. Clin J Sport Med. 2015;25(2):105-12.
24. Karimi G et al. Study of antidepressant effect of aqueous and ethanolic of Crocus sativus in mice. Iranian J Basic Med Sci. 2001;4:11-15.
25. Hausenblas HA et al. Saffron (Crocus sativus L.) and major depressive disorder: a meta-analysis of randomized trials. J Integr Med. 2013;11(6):377-83.
26. Ghasemi T et al. Antidepressant effect of Crocus sativus aqueous extract and its effect on CREB, BDNF, and VGF transcript and protein levels in rat hippocampus. Drug Res (Stuttg). 2015;65(7):337-43.
27. Szafranski T. Herbal remedies in depression – state of the art. Psychiatr Pol. 2014;48(1):59-73.
28. Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology. 2012;62(1):42- 53
29. Dwyer AV et al. Herbal medicines, other than St. John’s Wort, in the treatment of depression: a systematic review. Altern Med Rev. 2011;16(1):40-9.
30. Akhondzadeh Basti A et al. Comparison of petal of Crocus sativus L. and fluoxetine in the treatment of depressed outpatients: a pilot double- blind randomized trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31(2):439-42.
31. Moshiri E et al. Crocus sativus L. (petal) in the treatment of mild-to-moderate depression: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Phytomedicine. 2006;13(9-10):607-11.
32. Hosseinzadeh H et al. Anxiolytic and hypnotic effect of Crocus sativus aqueous extract and its constituents, crocin and safranal, in mice. Phytother Res. 2009;23(6):768-74.
33. Pitsikas N et al. Effects of the active constituents of Crocus sativus L., crocins, in an animal model of anxiety. Phytomedicine. 2008;15(12):1135-9.
34. Georgiadou G et al. Effects of the active constituents of Crocus Sativus L., crocins, in an animal model of obsessive-compulsive disorder. Neurosci Lett. 2012;528(1):27-30.
35. Hosseinzadeh H et al. The effect of saffron, Crocus sativus stigma, extract and its constituents, safranal and crocin on sexual behaviors in normal male rats. Phytomedicine. 2008;15(6- 7):491-5.
36. Mohammadzadeh-Moghadam H et al. Effects of a topical saffron (Crocus sativus L) gel on erectile dysfunction in diabetics: a randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled trial. J Evid Based Complementary Altern Med. 2015;20(4):283-6.
37. Pitsikas N et al. Effects of the active constituents of Crocus sativus L., crocins on recognition and spatial rats’ memory. Behav Brain Res. 2007;183(2):141-6.
38. Ghadrdoost B et al. Protective effects of saffron extract and its active constituent crocin against oxidative stress and spatial learning and memory deficits induced by chronic stress in rats. Eur J Pharmacol. 2011;667(1-3):222-9.
39. Akhondzadeh S et al. A 22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Psychopharmacology (Berl). 2010;207(4):637-43.
40. Farokhnia M et al. Comparing the efficacy and safety of Crocus sativus L. with memantine in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease: a double-blind randomized clinical trial. Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2014;29:351- 359.
41. Abe K et al. Effects of saffron extract and its constituent crocin on learning behaviour and long-term potentiation. Phytother Res. 2000;14:149-152.
42. Zhang Y et al. Effects of Crocus sativus L. on the ethanol-induced impairment of passive avoidance performances in mice. Biol Pharm Bull. 1994;17(2):217-21.
43. Tashakori-Sabzevar F et al. Crocetin attenuates spatial learning dysfunction and hippocampal injury in a model of vascular dementia. Curr Neurovasc Res. 2013;10(4):325-34.
44. Hosseinzadeh H et al. Effects of saffron (Crocus sativus L.) and its active constituent, crocin, on recognition and spatial memory after chronic cerebral hypoperfusion in rats. Phytother. Res. 2012;26:381-386.
45. Khalili M et al. Effects of active constituents of Crocus sativus L., crocin on streptozocin-induced model of sporadic Alzheimer’s disease in male rats. Iran Biomed J. 2010;14(1-2):59-65.
46. Khazdair MR et al. The effects of Crocus sativus (saffron) and its constituents on nervous system: A review. Avicenna J Phytomed. 2015;5(5):376-391.
47. Ohno Y et al. Oral administration of crocetin prevents inner retinal damage induced by Nmethyl- D-aspartate in mice. Eur J Pharmacol. 2012;690(1-3):84-9.
48. Akhondzadeh S et al. Saffron in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a 16-week, randomized and placebo-controlled trial. J Clin Pharm Ther. 2010;35(5):581-8.
49. Ahn JH et al. Crocetin inhibits beta-amyloid fibrillization and stabilizes beta-amyloid oligomers. Biochem Biophys Commun. 2011;414(1):79-83.
50. Karakani AM et al. Inhibitory effect of crocin on aggregation of 1N/4R human tau protein in vitro. Iran J Basic Med 2015;18(5):485-92.
51. Asadi F et al. Reversal effects of crocin on amyloid beta-induced memory deficit: Modification of autophagy or apoptosis markers. Pharmacol Biochem Behav. 2015;139(Pt A):47-58.
52. Revett TJ et al. Glutamate system, amyloid ß peptides and tau protein: functional interrelationships and relevance to Alzheimer disease pathology. J Psychiatry Neurosci. 2013;38(1):6-23.
53. Berger F et al. Saffron extract and transcrocetin inhibit glutamatergic synaptic transmission in rat cortical brain slices. Neuroscience. 2011;180:238-47.
54. Georgiadou G et al. Crocins, the active constituents of Crocus Sativus L., counteracted ketamine- induced behavioural deficits in rats. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(4):717-26.
55. Geromichalos GD et al. Saffron as a source of novel acetylcholinesterase inhibitors: molecular docking and in vitro enzymatic studies. J Agric Food Chem. 2012;60(24):6131-8.
56. Hosseinzadeh H et al. Protective effect of safranal on pentylenetetrazol-induced seizures in the rat: involvement of GABAergic and opioids systems. Phytomedicine, 2007;14(4):256-62.
57. Skladnev NV et al. Widespread brain transcriptome alterations underlie the neuroprotective actions of dietary saffron. J Neurochem, 2016;139(5):858-871.
58. Calabrese V et al. Cellular stress responses, hormetic phytochemicals and vitagenes in aging and longevity. Biochimica et Biophysica Acta, 2012;1822:753-783.
59. Laabich A et al. Protective effect of crocin against blue light- and white light-mediated photoreceptor cell death in bovine and primate retinal primary cell culture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006;47:3156-3163.
60. Maccarone R et al. Saffron supplement maintains morphology and function after exposure to damaging light in mammalian retina. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2008;49:1254-1261.
61. Lv B et al. Crocin protects retinal ganglion cells against H2O2-induced damage through the mitochondrial pathway and activation of NF-kappaB. Int J Mol Med. 2016;37(1):225-32.
62. Maccarone R et al. Modulation of type-1 and type-2 cannabinoid receptors by saffron in a rat model of retinal neurodegeneration. PLoS One, 2016;11(11):e0166827.
63. Bahmani F et al. Inhibitory effect of crocin(s) on lens alpha-crystallin glycation and aggregation, results in the decrease of the risk of diabetic cataract. Molecules, 2016;21:143.
64. Christodoulou E et al. Saffron: a natural product with potential pharmaceutical applications. J Pharm Pharmacol. 2015;67(12):1634-49.
65. Ding J et al. Crocetin activates Foxp3 through TIPE2 in asthma-associated Treg cells. Cell Physiol Biochem, 2015;37(6):2425-33.
66. Mahmoudabady M et al. Hydroalcoholic extract of Crocus sativus effects on bronchial inflammatory cells in ovalbumin sensitized rats. Avicenna J Phytomed, 2013;3(4):356-63.
67. Mokhtari-Zaer A et al. Smooth muscle relaxant activity of Crocus sativus (saffron) and its constituents: possible mechanisms. Avicenna J Phytomed, 2015;5(5):365-75.
68. Razavi BM et al. Saffron: a promising natural medicine in the treatment of metabolic syndrome. J Sci Food Agric, 2016 Nov 12.
69. Farshid AA et al. The effects of crocin, insulin and their co-administration on the heart function and pathology in streptozotocin-induced diabetic rats. Avicenna J Phytomed, 2016;6(6):658-670.
70. Samarghandian S et al. Ameliorative effect of saffron aqueous extract on hyperglycemia, hyperlipidemia, and oxidative stress on diabetic encephalopathy in streptozotocin induced experimental diabetes mellitus. Biomed Res Int, 2014;2014:920857.
71. Hazman Ö et al. Anti-inflammatory and antioxidative activities of safranal in the reduction of renal dysfunction and damage that occur in diabetic nephropathy. Inflammation, 2015;38(4):1537-45.
72. Farshid AA et al. Histopathological and behavioral evaluations of the effects of crocin, safranal and insulin on diabetic peripheral neuropathy in rats. Avicenna J Phytomed, 2015;5(5):469-78.
73. Mashmoul M et al. Protective effects of saffron extract and crocin supplementation on fatty liver tissue of high-fat diet-induced obese rats. BMC Complement Altern Med, 2016;16(1):401.
74. Shemshian M et al. Saffron in metabolic syndrome: its effects on antibody titers to heat-shock proteins 27, 60, 65. J Complement Integr Med, 2014;11(1):43-9.
75. Kilic A et al. Heat shock proteins: pathogenic role in atherosclerosis and potential therapeutic implications. Autoimmune Dis, 2012;2012:502813.
76. Mashmoul M et al. Saffron: A natural potent antioxidant as a promising anti-obesity drug. Antioxidants (Basel), 2013;2(4):293-308.
77. Sheng L et al. Sheng L et al. Mechanism of hypolipidemic effect of crocin in rats: crocin inhibits pancreatic lipase. Eur J Pharmacol, 2006;543(1- 3):116-22.
78. Gout B et al. Satiereal, a Crocus sativus L. extract, reduces snacking and increases satiety in a randomized placebo-controlled study of mildly overweight, healthy women. Nutr Res, 2010;30:305–313.
79. Mohajeri D et al. Anti-diabetic activity of Crocus sativus L. (saffron) stigma ethanolic extract in alloxan-induced diabetic rats. Res J Biol Sci, 2008;3(9):1102-1108.
80. Samarghandian S et al. Safranal treatment improves hyperglycemia, hyperlipidemia and oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats. J Pharm Pharm Sci, 2013;16(2):352-62.
81. Shirali S et al. Effect of crocin on the insulin resistance and lipid profile of streptozotocin- induced diabetic rats. Phytother Res, 2013;27(7):1042-7.
82. Imenshahidi M et al. Hypotensive effect of aqueous saffron extract (Crocus sativus L.) and its constituents, safranal and crocin, in normotensive and hypertensive rats. Phytother Res, 2010;24(7):990-4.
83. Imenshahidi M et al. The effect of chronic administration of saffron (Crocus sativus) stigma aqueous extract on systolic blood pressure in rats. Jundishapur J Nat Pharm Prod, 2013;8:175-179.
84. Modaghegh MH et al. Safety evaluation of saffron (Crocus sativus) tablets in healthy volunteers. Phytomedicine, 2008;15(12):1032-7.
85. Kamalipour M et al. Cardiovascular effects of saffron: an evidence-based review. J Tehran Heart Cent, 2011;6(2):59-61.
86. Joukar S et al. Protective effects of saffron (Crocus sativus) against lethal ventricular arrhythmias induced by heart reperfusion in rat: a potential anti-arrhythmic agent. Pharm Biol, 2013;51(7):836-43.
87. Burut DF et al. Serum heat shock protein 27 antigen and antibody levels appear to be related to the macrovascular complications associated with insulin resistance: a pilot study. Cell Stress Chaperones, 2010;15(4):379-86.
88. Nair SC et al. Antitumour activity of saffron (Crocus sativus). Cancer Lett, 1991;57(2):109-14.
89. Salomi MJ et al. Inhibitory effects of Nigella sativa and saffron (Crocus sativus) on chemical carcinogenesis in mice. Nutr Cancer, 1991;16(1):67-72.
90. Nair SC et al. Saffron chemoprevention in biology and medicine: a review. Cancer Biother, 1995;10(4):257-64.
91. Abdullaev FI. Cancer chemopreventive and tumoricidal properties of saffron (Crocus sativus L.). Exp Biol Med (Maywood), 2002;227(1):20-5.
92. Bathaie SZ et al. Anticancer effects of crocetin in both human adenocarcinoma gastric cancer cells and rat model of gastric cancer. Biochem Cell Biol, 2013;91(6):397-403.
93. Samarghandian S et al. Anticarcinogenic effect of saffron (Crocus sativus L.) and its ingredients. Pharmacognosy Res, 2014;6(2):99-107.
94. Festuccia C et al. Antitumor effects of saffronderived carotenoids in prostate cancer cell models. Biomed Res Int. 2014;2014:135048.
95. Bolhassani A et al. Saffron and natural carotenoids: Biochemical activities and anti-tumor effects. Biochim Biophys Acta, 2014;1845(1):20- 30.
96. Bhandari PR. Crocus sativus L. (saffron) for cancer chemoprevention: A mini review. J Tradit Complement Med, 2015;5(2):81-7.
97. Hosseini A et al. Effect of saffron on liver metastases in patients suffering from cancers with liver metastases: A randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. Avicenna J Phytomed, 2015;5(5):434-40.
98. Tavakkol-Afshari J, et al. Study of cytotoxic and apoptogenic properties of saffron extract in human cancer cell lines. Food Chem Toxicol, 2008;46(11):3443-7.
99. Abdullaev FI et al. Biomedical properties of saffron and its potential use in cancer therapy and chemoprevention trials. Cancer Detect Prev, 2004;28(6):426-32.
100. Akhondzadeh S et al. Crocus sativus L. in the treatment of mild to moderate depression: a double- blind, randomized and placebo-controlled trial. Phytother Res, 2005;19(2):148-51.
101. Noorbala AA et al. Hydro-alcoholic extract of Crocus sativus L. versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression: a doubleblind, randomized pilot trial. J Ethnopharmacol, 2005;97(2):281-4.
102. Shahmansouri N et al. A randomized, double-blind, clinical trial comparing the efficacy and safety of Crocus sativus L. with fluoxetine for improving mild to moderate depression in post percutaneous coronary intervention patients. J Affect Disord, 2014;155:216-22.
103. Akhondzadeh S et al. Comparison of Crocus sativus L. and imipramine in the treatment of mild to moderate depression: a pilot double-blind randomized trial. BMC Complement Altern Med, 2004;4:12.
104. Ghajar A, et al. Crocus sativus L. versus citalopram in the treatment of major depressive disorder with anxious distress: a double-blind, controlled clinical trial. Pharmacopsychiatry, 2016 Oct 4.
105. Falsini B, et al. Influence of saffron supplementation on retinal flicker sensitivity in early age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010;51:6118-6124.
106. Piccardi M, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early agerelated macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med, 2012;2012:429124.
107. Marangoni D et al. Functional effect of Saffron supplementation and risk genotypes in early age-related macular degeneration: a preliminary report. J Transl Med, 2013;11:228.
108. Klein ML, et al. CFH and LOC387715/ARMS2 genotypes and treatment with antioxidants and zinc for age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2008;115:1019-1025.
109. Shamsa A ,et al. Evaluation of Crocus sativus L. (saffron) on male erectile dysfunction: a pilot study. Phytomedicine, 2009;16(8):690-3.
110. Modabbernia A, et al. Effect of saffron on fluoxetine-induced sexual impairment in men: randomized double-blind placebocontrolled trial. Psychopharmacology (Berl), 2012;223(4):381-8.
111. Heidary M, et al. Effect of saffron on semen parameters of infertile men. Urol J, 2008;5(4):255- 9.
112. Kashani L, et al. Saffron for treatment of fluoxetine-induced sexual dysfunction in women: randomized double-blind placebo-controlled study. Hum Psychopharmacol, 2013;28(1):54- 60.
113. Hosseinzadeh H, et al. Avicenna’s (Ibn Sina) the Canon of Medicine and saffron (Crocus sativus): a review. Phytother Res, 2013;27:475-483.
114. Mohamadpour AH, et al. Safety evaluation of crocin (a constituent of saffron) tablets in healthy volunteers. Iran J Basic Med Sci, 2013;16(1):39-46.
115. Mousavi B, et al. Safety evaluation of saffron stigma (Crocus sativus L.) aqueous extract and crocin in patients with schizophrenia. Avicenna J Phytomed, 2015;5(5):413-9.
116. Hosseinzadeh H, et al. Effect of Crocus sativus L. (saffron) stigma and its constituents, crocin and safranal, on morphine withdrawal syndrome in mice. Phytother Res. 2010;24(5):726-30.
117. Lari P et al. Evaluation of diazinon-induced hepatotoxicity and protective effects of crocin. Toxicol Ind Health, 2015;31(4):367-76.
118. Razavi BM, et al. Protective effect of crocin on diazinon induced vascular toxicity in subchronic exposure in rat aorta ex-vivo. Drug Chem Toxicol, 2014;37(4):378-83.
119. Razavi BM, et al. Protective effect of crocin on diazinon induced cardiotoxicity in rats in subchronic exposure. Chem Biol Interact, 2013;203(3):547-55.
120. Hariri AT, et al. The effect of crocin and safranal, constituents of saffron, against subacute effect of diazinon on hematological and genotoxicity indices in rats. Phytomedicine, 2011;18(6):499-504.
121. Premkumar K, et al. Inhibition of genotoxicity by saffron (Crocus sativus L.) in mice. Drug Chem Toxicol, 2001;24(4):421-
122. Dorri SA, et al. Involvement of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on malathion induced depressive-like behavior in subacute exposure and protective effects of crocin. Iran J Basic Med Sci, 2015;18(10):958-66.
123. Linardaki ZI, et al. Investigation of the neuroprotective action of saffron (Crocus sativus L.) in aluminum-exposed adult mice through behavioral and neurobiochemical assessment. Food Chem Toxicol, 2013;52:163-70.
124. Shati AA, et al. Role of saffron (Crocus sativus L.) and honey syrup on aluminum-induced hepatotoxicity. Saudi, 2010;31(10):1106-13.
125. Ajami M, et al. Effect of crocus sativus on gentamicin induced nephrotoxicity. Biol Res, 2010;43(1):83-90.
126. Yang L et al. Involvement of Ca2+ in the inhibition by crocetin of platelet activity and thrombosis formation. J Agric Food Chem, 2008;56:9429-9433.
127. Agha-Hosseini MA, et al. Crocus sativus L. (saffron) in the treatment of premenstrual syndrome: a double-blind, randomised and placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol, 2008;115:515-519.
128. Amin B, et al. Evaluation of aqueous and ethanolic extracts of saffron, Crocus sativus L., and its constituents, safranal and crocin in allodynia and hyperalgesia induced by chronic constriction injury model of neuropathic pain in rats. Fitoterapia, 2012;83:888-895.
129. Double-blind randomized placebo-controlled clinical trial to determine the efficacy of Affron (a standardized saffron extract). June 2015. Pending publication.