Resveratrol ist ein fettlösliches Polyphenol (Untergruppe der Stilbenoide), das in Pflanzen als Phytoalexin wirkt: als Schutzsubstanz, die von Pflanzen als Reaktion auf Stressoren wie Pilze, Viren, Bakterien, Insekten, UV-Strahlung und Schädigungen gebildet wird.(1) Resveratrol wurde erstmals 1940 von dem Japaner Michio Takaoka aus der Heilpflanze Veratrum grandiflorum, einer Germer-Art, isoliert. Anfang der 1990er Jahre geriet Resveratrol durch das “Französische Paradoxon” in das Interesse der Forschung. Das in Rotwein enthaltene Resveratrol würde erklären, warum Franzosen trotz eines hohen Verzehrs gesättigter Fette relativ selten an einer koronaren Herzkrankheit leiden.(2) Das Interesse an Resveratrol nahm weiter zu, nachdem 1997 in der Zeitschrift Science eine Arbeit über die starke antioxidative und krebshemmende Wirkung von Resveratrol veröffentlicht wurde.(3) Seitdem wurden mehr als 8100 Studien zu Resveratrol publiziert, davon mehr als 6000 in den letzten zehn Jahren. Resveratrol ist damit eines der am besten untersuchten Polyphenole. Sicher ist, dass Resveratrol medizinisch wirksame Eigenschaften hat, insbesondere das trans-Resveratrol (siehe Abbildung 1).(4) Dabei handelt es sich um eine pleiotrope Aktivität, bei der eine bestimmte gesundheitliche Wirkung wie z. B. eine Entzündungshemmung über mehrere Wirkmechanismen erreicht wird.(1) Wie bei vielen anderen Phytonährstoffen ist die Zahl der veröffentlichten Humanstudien mit Resveratrol begrenzt, trotz positiver Ergebnisse aus vielen präklinischen Studien.(5) Auch wegen der Heterogenität der Humanstudien ist es oft noch unsicher, ob Resveratrol bei einer bestimmten Indikation wirkt, welche Dosis wirksam ist und welche Behandlungsdauer mindestens erforderlich ist.(6,7) Die Forscher vermuten, dass viele Wirkungen von Resveratrol dosis- und zeitabhängig sind und dass auch die Supplementierung mit einer niedrigen Dosis Resveratrol relevante gesundheitliche Effekte mit sich bringt, wenn die Supplementierungsdauer nur ausreichend lang ist.
Abbildung 1: Chemische Struktur der Isomeren cis-Resveratrol (A) und trans-Resveratrol (B) (3,4′,5-Trihydroxystilben, C14H12O3)
Resveratrol ist in geringer Menge in roten Trauben und rotem Traubensaft, Rotwein, Johannesbeeren, Pflaumen, Maulbeeren, Jackfrüchten, Erdnüssen, Pistazien, Tomaten, schwarzen Oliven, Rhabarber, Hopfen, Kakao, Nüssen, Soja und Äpfeln enthalten.(4,8) Amerikaner nehmen pro Tag schätzungsweise 0,002-0,005 mg Resveratrol pro Kilogramm Körpergewicht aus der Nahrung auf.(9) Eine Flasche Rotwein enthält im Durchschnitt 1,2-2,6 mg Resveratrol.(10) Ungefähr 70-90 % des Resveratrols wird absorbiert, hauptsächlich durch passive Diffusion. Aufgrund der schnellen Umwandlung von Resveratrol durch die Darmflora und in der Darmwand und Leber ist die Bioverfügbarkeit von (freiem) Resveratrol gering (ca. 1%).(4-6) Dennoch hat Resveratrol nachweislich eine positive Wirkung auf die Gesundheit.(7,11) Wissenschaftler vermuten, dass den Körperzellen mehr Resveratrol zur Verfügung steht als bisher angenommen und dass sich Resveratrol in Geweben und Organen anreichert, vor allem bei langfristiger Resveratrol-Aufnahme.(11) Dabei sind Resveratrol-Metaboliten für die gesundheitlichen Effekte von Resveratrol mitverantwortlich.(7,11-14) Zudem können unterschiedliche Ergebnisse der Resveratrol-Supplementierung in Humanstudien mit der individuellen Zusammensetzung der Darmflora zusammenhängen. Die Forscher vermuten, dass die gleichzeitige Supplementierung von Resveratrol und einem Probiotikum die Bioverfügbarkeit von Resveratrol erhöhen kann.(15)
Resveratrol ist ein interessantes Ergänzungsmittel für ein erfolgreiches Altern im Streben nach optimaler Lebenserwartung mit minimalem altersbedingten Nachlassen der körperlichen, sozialen und kognitiven Fähigkeiten. Resveratrol beeinflusst wichtige pathophysiologische Faktoren wie oxidativen Stress, chronische (niedriggradige) Entzündungen, endotheliale Dysfunktion, Insulinresistenz, mitochondriale Dysfunktion und die Bildung von AGEs (advanced glycation end products), die eine (beschleunigte) Zell- und Gewebealterung und chronische (altersbedingte) Krankheiten verursachen.(16-21) Wie bei der Kalorienrestriktion, einer bewährten Methode für ein langes und gesundes Leben, ist die Erhöhung der Expression von SIRT1 (Sirtuin-1 oder Silent Information Regulator 1) ein primärer Wirkmechanismus von Resveratrol.(20-24) SIRT1, eine Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD)-abhängige Deacetylase, ist ein Enzym, das die Genexpression durch Aktivierung oder Hemmung eines ganzen Arsenals von Transkriptionsfaktoren beeinflusst.(25) Die Steigerung der SIRT1-Expression hemmt die Zell- und Gewebealterung und erhöht das Langzeitüberleben von Zellen, indem sie Stoffwechsel-, Abwehr- und Reparaturprozesse fördert und die Apoptose hemmt.(21,25) Zunehmendes Alter und möglicherweise auch Krankheiten sind mit einer Abnahme der SIRT1-Aktivität verbunden.(21)
Eine wesentliche Funktion von Resveratrol ist, oxidativem Stress entgegenzuwirken. Oxidativer Stress spielt eine zentrale Rolle beim Altern, bei Ischämie-Reperfusionsschäden, Entzündungen und (altersbedingten) chronischen Krankheiten wie Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs.(5,26,27)
Außer dass Resveratrol bereits von sich aus antioxidativ wirkt, die Lipidperoxidation und die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffradikale hemmt und diese neutralisiert, aktiviert Resveratrol auch das endogene antioxidative System.(4,5,28) Resveratrol hebt selbst in den geringen Dosen aus der Nahrung die Genexpression von antioxidativ wirkenden Enzymen wie Katalase, SOD (Superoxiddismutase) und GPX (Glutathionperoxidase) an, unter anderem durch die Aktivierung des PTEN-Signalwegs.(5,29) PTEN (phosphatase and tensin homolog) ist ein Enzym, das nicht nur als Tumorsuppressor wirkt, sondern auch eine Rolle im Glukose- und Fettstoffwechsel, der mitochondrialen Energieproduktion und der Synthese von Antioxidantien spielt.(29,30) Wissenschaftler haben festgestellt, dass die Nrf2-*-, FOXOs-*-, AMPK-*-, ERK-*- und p38 MAPK*-Signalwege ebenfalls an der indirekten antioxidativen Aktivität von Resveratrol beteiligt sein könnten, wahrscheinlich über die Aktivierung von SIRT1.(5,26) Darüber hinaus induziert Resveratrol die Autophagie, was die Beseitigung von Molekülen und Organellen ermöglicht, die durch oxidativen Stress beschädigt wurden. Dies trägt zur Reduzierung von oxidativem Stress bei.(5)
* = Erläuterung der Begriffe siehe Textende
Resveratrol wirkt entzündungshemmend, u. a. durch die (dosisabhängige) Herunterregulation der pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktoren NF-?B und AP-1 (Aktivatorprotein-1), Hemmung der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms*, Hemmung der Synthese pro-inflammatorischer Eicosanoide (durch Hemmung von Cyclooxygenasen), Reduktion der Synthese und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen, Steigerung des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 und Reduktion der Produktion von freien Radikalen (u. a. durch Hochregulation von Nrf2).(1,31-34) Die Aktivierung von SIRT1 im Darmepithel trägt zur Entzündungshemmung bei, da es der Darmdysbiose entgegenwirkt.(35) Resveratrol hemmt akute Entzündungen, chronische Entzündungen, systemische niedriggradige Entzündungen und Neuroinflammationen.(32,33,36) Mehrere Humanstudien zeigen, dass eine Resveratrol-Supplementierung zu einer Abnahme von Biomarkern für Entzündungen und oxidativen Stress führen kann.(37-39) Da Entzündungen und oxidativer Stress bei der Alterung und fast allen chronischen Krankheiten eine Rolle spielen, ist Resveratrol prinzipiell sehr vielseitig einsetzbar.(1)
Osteoarthritis (Arthrose): In-vitro- und Tierstudien haben gezeigt, dass Resveratrol entzündungshemmende, schmerzlindernde und knorpelschützende Wirkungen bei Osteoarthritis hat und das Fortschreiten der Krankheit hemmt.(40-45) In einer Pilotstudie am Menschen erhielten 100 Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer (Knie-)Arthrose zusätzlich zu Meloxicam (15 mg/Tag) Resveratrol (500 mg/Tag über 90 Tage) oder ein Placebo.(45) Die Supplementierung mit Resveratrol führte im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Reduktion von Schmerzen, Steifheit und anderen Symptomen der Osteoarthritis, wie mit KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score), WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Osteoarthritis Index) und VAS-100 (visuelle Analogskala für Schmerzen) gemessen wurde.
COPD (Chronisch obstruktive Lungenerkrankung): Die chronische Entzündung der kleinen Atemwege und des Lungenparenchyms verursacht eine fortschreitende Verengung der Atemwege, verschlimmert (infektiöse) Schübe und führt bei COPD zu einer systemischen niedriggradigen Entzündung (chronische Bronchitis, Lungenemphysem). Auch die beschleunigte Alterung des Lungengewebes durch oxidativen Stress spielt eine Rolle. Resveratrol ist bei COPD eine vielversprechende Alternative zu Corticosteroiden.(46) Durch Aktivierung von SIRT1 wirkt Resveratrol auch in der Lunge entzündungshemmend und antioxidativ (präklinische Studien). Darüber hinaus kann Resveratrol Lungen- und Skelettmuskelgewebe stärken, das durch COPD geschwächt ist, unter anderem durch die Verbesserung der Mitochondrienfunktion. In Alveolarmakrophagen von 15 Rauchern und 15 Menschen mit COPD, die durch bronchoalveoläre Lavage gewonnen wurden, reduzierte Resveratrol signifikant die basale und stimulierte Freisetzung des pro-inflammatorischen Zytokins IL-8, eines wichtigen Biomarkers für den Schweregrad der COPD.(47) In Lymphozyten von COPD-Patienten war die Expression von NF-?B, TNF-? und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) im Vergleich zu Lymphozyten gesunder Kontrollpersonen signifikant erhöht und verringerte sich signifikant durch die Behandlung mit Resveratrol.(48) In einer weiteren Ex-vivo-Studie mit bronchialen glatten Muskelzellen von COPD-Patienten unterdrückte Resveratrol (über die SIRT1-Aktivierung) die Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen als Reaktion auf eine bakterielle Infektion der Atemwege.(49) Außerdem verfügt Resveratrol über eine antimikrobielle Aktivität gegen Atemwegspathogene, die die COPD verschlimmern, wie z. B. Haemophilus influenzae.(50) Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Resveratrol bei infektionsbedingten Exazerbationen der COPD entzündungshemmend und antimikrobiell wirkt und somit ein beschleunigtes, irreversibles Fortschreiten der Erkrankung aufhält.(49)
Parodontalerkrankung: Chronischen Entzündungen der zahntragenden Gewebe (Zahnfleisch, Knochen, parodontales Ligament) wird durch Resveratrol entgegengewirkt, so das Ergebnis verschiedener Tierstudien.(51) Dies ist zum Teil auf die antimikrobielle, entzündungshemmende und antioxidative Wirkung von Resveratrol zurückzuführen. Parodontalerkrankungen (Gingivitis, Parodontitis) treten häufig in Verbindung mit anderen Erkrankungen wie z. B. rheumatoider Arthritis, metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf. Um die Ergebnisse der Tierstudien zu verifizieren, sind Studien am Menschen erforderlich.(51)
Zahnimplantate: Resveratrol (2 mg/kg/Tag) hemmt akute Entzündungen bei Menschen, die ein Zahnimplantat erhalten haben, das zeigt eine vierwöchige placebokontrollierte Studie. Die Resveratrol-Supplementierung führte u. a. zu einer signifikanten Abnahme der pro-inflammatorischen Zytokine (IL-1?, IL-17A, TNF-?) und einer signifikanten Zunahme der anti-inflammatorischen Zytokine (IL-2, IL-6, IL-10) im Blutserum.(52)
Osteoporose: Chronische (niedriggradige) Entzündungen spielen bei der Osteoporose und ihrer Progression eine wichtige Rolle.(53) Es gibt Hinweise, dass Resveratrol vor postmenopausaler Osteoporose schützt, indem es SIRT1 aktiviert, das dann den pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktor NF-?B herunterreguliert (Tierstudie).(54) Resveratrol hat auch einen positiven Einfluss auf die Zellteilung (durch Stimulierung der mitochondrialen Biogenese) und die Differenzierung menschlicher mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark und Periost zu Osteoblasten, die für den Knochenaufbau und die Regeneration wichtig sind.(53,55) In einer placebokontrollierten Studie an 74 adipösen Männern mit metabolischem Syndrom verbesserte eine Resveratrol-Supplementierung (1000 mg/Tag über 16 Wochen) signifikant die Knochenbildung und Knochenmineralisierung.(56)
Adipositas: Adipositas geht mit einer chronischen Low-Grade-Entzündung einher, was u. a. Atherosklerose, Insulinresistenz, Diabetes und Sarkopenie fördert. Resveratrol hemmt adipositasbedingte chronische Entzündungen in verschiedenen Geweben, darunter auch Muskelgewebe. In einem Tiermodell für Adipositas wurde gezeigt, dass Resveratrol eine Muskelentzündung u. a. dadurch aufhält, dass es die Infiltration von Makrophagen in das Muskelgewebe hemmt, die Umverteilung von pro-inflammatorischen M1-Makrophagen zu anti-inflammatorischen M2-Makrophagen stimuliert, die Anzahl der regulatorischen T-Zellen (Tregs) im Muskelgewebe erhöht und der Muskelverfettung entgegenwirkt.(57)
Resveratrol hat nachweislich antiallergische Wirkungen, unter anderem durch folgende Effekte:
Heuschnupfen: In einer Pilotstudie am Menschen mit 151 Erwachsenen (18-60 Jahre) mit Heuschnupfen wurden die Wirkungen von Nasensprays mit Resveratrol (100 ?l/Sprühstoß mit 0,1% Resveratrol), Budesonid (400 ?g/Sprühstoß) oder Placebo verglichen.(68) Die Probanden wandten das Spray (2 Sprühstöße dreimal täglich in jedes Nasenloch) einen Monat lang an. Die Heuschnupfen-Symptome (Juckreiz, Niesen, laufende und verstopfte Nase) wurden durch die intranasale Verabreichung von Resveratrol oder Budesonid im Vergleich zum Placebo signifikant reduziert. In der Resveratrol-Gruppe verbesserte sich die Lebensqualität signifikant, und die Blutspiegel von IgE, IL-4, TNF-? und Eosinophilen sanken signifikant, was auf einen Rückgang der allergischen Entzündung hinweist. Die Studie zeigt, dass ein Spray mit Resveratrol hilft, Heuschnupfensymptome deutlich zu reduzieren. Ob eine orale Gabe von Resveratrol ebenfalls wirksam ist, wurde noch nicht untersucht.
Resveratrol hemmt die Autoimmunität (in präklinischen Studien) u. a. durch folgende Effekte:
Günstige (dosisabhängige) Effekte von Resveratrol wurden unter anderem in Tiermodellen für Typ-1-Diabetes, SLE (systemischer Lupus erythematodes), rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und Multiple Sklerose beobachtet.(32,41,69,70,75,76)
Rheumatoide Arthritis: In einer Humanstudie an 100 Probanden mit rheumatoider Arthritis wurde gezeigt, dass die Supplementierung mit Resveratrol klinisch relevante Wirkungen hervorbringt.(77) Die Resveratrol-Supplementierung (1000 mg/Tag über 3 Monate) reduzierte im Vergleich zur alleinigen Standardbehandlung signifikant Schwellungen, Empfindlichkeit und Krankheitsaktivität (gemessen mit DAS28, Disease Activity Score zur Bewertung von 28 Gelenken). Dies ging mit einer signifikanten Abnahme der Serumspiegel von Entzündungsmarkern (Matrix-Metalloproteinase-3, TNF-?, IL-6, CRP, uncarboxyliertes Osteocalcin, Blutsenkungsgeschwindigkeit) einher. Von den 50 Teilnehmern in der Resveratrol-Gruppe profitierten 9 Personen (18 %) nicht von Resveratrol (Non-Responder), möglicherweise weil ihnen die Antirheumatika, die sie einnahmen, bereits ausreichten. Bei ihnen waren die Entzündungsmarker schon zu Beginn der Studie recht niedrig.
Entzündliche Darmerkrankungen: Resveratrol ist ein guter Kandidat für die (ergänzende) Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die beide (insbesondere Colitis ulcerosa) als Autoimmunerkrankungen gelten.(78) Die Verbesserung von entzündlichen Darmerkrankungen durch Resveratrol ist zum Teil auf entzündungshemmende Effekte (u. a. durch die Hochregulierung von Nrf2 und Reduktion von TNF-?, IL-8 und IFN-?), die Reduktion von oxidativem Stress und die Bekämpfung der intestinalen Dysbiose und intestinalen Hyperpermeabilität zurückzuführen. In einer placebokontrollierten Pilotstudie mit 50 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa führte eine Resveratrol-Supplementierung (500 mg/Tag über 6 Wochen) im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität und zu einer signifikanten Reduzierung der Krankheitssymptome. Dabei verwendeten die Forscher den IBDQ-9 (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire 9) und den SCCAIQ (Simple Clinical Colitis Activity Index Questionnaire).(79) Die signifikante Absenkung der Plasmaspiegel von TNF-? und hs-CRP sowie die Abnahme der NF-?B-Aktivität in Lymphozyten und Monozyten deuteten auf eine Abnahme der Entzündungsaktivität hin. In einer ähnlichen Studie derselben Forschungsgruppe an 56 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa waren die Verbesserung der Lebensqualität und der Rückgang der Krankheitsaktivität durch die Resveratrol-Supplementierung (500 mg/Tag über 6 Wochen) mit einer Abnahme von oxidativem Stress verbunden.(80) Dies wurde durch die signifikante Abnahme des Serumspiegels von Malondialdehyd (Biomarker für oxidativen Stress) und einen signifikanten Anstieg der antioxidativen Gesamtkapazität und des Serumspiegels von SOD (Superoxiddismutase) belegt.
Resveratrol ist ein vielversprechender Phytonährstoff zur Bekämpfung entzündungsbedingter Fibrosen (Bindegewebsbildung mit Verschlechterung der (Organ-)Funktion) u. a. in Bauchspeicheldrüse (Langerhanssche-Inseln), Leber, Herz, Lunge, Nieren, Prostata, Magen-Darm-Trakt und Blutgefäßen.(12,15,81-88) Soweit bekannt, ist der zentrale Wirkmechanismus neben der Entzündungshemmung die Hemmung der TGF-?-Expression (transforming growth factor-?) durch Aktivierung von SIRT1.(83) Einige Beispiele für Krankheitsbilder, bei denen Resveratrol die Fibrogenese hemmen kann:
Wie viele andere Polyphenole, so zum Beispiel Quercetin, Epigallocatechingallat (EGCG), Pterostilben, Curcumin und Berberin, trägt Resveratrol zu den krebsabwehrenden Wirkungen von Lebensmitteln bei.(93,94) In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Resveratrol eine krebshemmende Wirkung gegen verschiedene Arten von Krebs hat, darunter Brust-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Eierstock-, Blut-, Nieren-, Leber-, Augen-, Blasen-, Schilddrüsenkrebs, Hirnkarzinom, Lungen-, Haut-, Speiseröhren-, Magen-, Darm- und Knochenkrebs.(95-97) Die Antitumoraktivität von Resveratrol (und verschiedenen Metaboliten) ist dosis- und zeitabhängig.(94,96) Resveratrol hemmt auf verschiedene Weise die Entwicklung, das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs. Wissenschaftler haben das letzte Jahrzehnt damit verbracht, die komplexen zugrunde liegenden Wirkmechanismen von Resveratrol intensiv zu erforschen.(93-100) In Kombination mit Radio- oder Chemotherapie schützt Resveratrol gesunde Zellen, verstärkt aber die Wirkung der regulären Krebstherapie und bekämpft die Multidrug-Resistenz von Krebszellen.(96,97,100) Im Vergleich zu 3000 präklinischen Studien wurden nicht einmal 10 klinische Studien über die Wirkung von Resveratrol bei Krebs veröffentlicht.(101) Besonders erwähnenswert ist eine Pilotstudie am Menschen, in der 20 Patienten mit histologisch gesichertem Kolorektalkarzinom vor der chirurgischen Entfernung des Tumors 8 Tage lang abends 500 oder 1000 mg Resveratrol einnahmen.(13) Resveratrol und Metaboliten wurden im Tumor genauso aufgenommen wie im gesunden Darmgewebe. Dies führte zu einer signifikanten Abnahme der Tumorzellproliferation um 5%. Die Studie legt nahe, dass eine orale Dosis von 0,5 oder 1 Gramm Resveratrol pro Tag ausreicht, um eine krebshemmende Wirkung im Magen-Darm-Trakt zu erzielen. Für eine Empfehlung von Resveratrol zur (zusätzlichen) Behandlung von Krebs ist es noch zu früh. Eine vorbeugende Einnahme von Resveratrol kann auf Wunsch erfolgen.(102) In einem Tiermodell für Colitis ulcerosa hemmte Resveratrol die kolorektale Entzündung und Karzinogenese.(103) Menschen mit Colitis ulcerosa haben möglicherweise ein geringeres Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, wenn sie vorbeugend Resveratrol einnehmen, insbesondere wenn dies in Kombination mit anderen schützenden Polyphenolen wie Curcumin oder Berberin geschieht.(94,103)
Präklinische Studien zeigen, dass Resveratrol (in hohen Dosen) schmerzlindernde Wirkungen hat. Je nach Anwendungsfall wählten die Untersucher verschiedene Verabreichungsformen: oral, intraperitoneal (in die Bauchhöhle), intravenös oder intrathekal (in den Subarachnoidalraum neben dem Rückenmark). Die schmerzlindernde Wirkung von Resveratrol wurde in folgenden Fällen nachgewiesen:
Schutz vor AGEs
AGEs (advanced glycation end products) entstehen durch die nicht-enzymatische Glykosylierung (Verknüpfung mit einer Zuckergruppe) von Proteinen, Lipiden oder Nukleinsäuren. Diese sogenannten Glykotoxine werden schneller gebildet, wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist wie z. B. nach dem Verzehr von („schnellen“) Kohlenhydraten und bei Insulinresistenz oder Diabetes mellitus sowie bei (langfristigem) oxidativem Stress.(118) Die AGE-Bildung verändert die normale Struktur und Funktion verschiedener Biomoleküle und fördert oxidativen Stress, Entzündungen, Autoimmunreaktionen und die weitere Bildung von AGEs – Faktoren, die sich gegenseitig verstärken. Die Gesamtmenge an AGEs nimmt mit dem Alter zu, obwohl AGEs (teilweise) ausgeschieden oder abgebaut werden können. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass AGEs einen wesentlichen Beitrag zur Zell- und Gewebealterung und zum Entstehen und Verlauf von Diabetes und Diabetes-Komplikationen, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzversagen, Schlaganfall, chronischen Nierenerkrankungen, Arthrose, Osteoporose, Krebs, COPD, altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson), chronischen Lebererkrankungen und Autoimmunerkrankungen (einschließlich rheumatoider Arthritis) leisten.(119-123)
Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass Resveratrol die AGE-Bildung dosisabhängig hemmt.(122,124) Darüber hinaus bekämpft Resveratrol AGE-induzierten oxidativen Stress, Entzündungen, Autoimmunität, Störung der Insulinsynthese und -aktivität sowie beschleunigte Atherosklerose.(74,122,124,125) Dies ist zum Teil auf die Herunterregulierung der RAGE-Expression (Receptor for advanced glycation end products, AGE-Rezeptor) auf den Zellmembranen und die Neutralisierung freier Radikale zurückzuführen. Die Anti-AGE-Effekte von Resveratrol wurden hauptsächlich in Tiermodellen für Diabetes mellitus und damit verbundenen mikro- und makrovaskulären Komplikationen untersucht.(124) In einer Pilotstudie am Menschen mit gesunden Probanden (normalgewichtig oder leicht übergewichtig) reduzierte eine Resveratrol-Supplementierung (500 mg/Tag über 30 Tage) ebenso wie eine Kalorienrestriktion (1000 kcal/Tag) signifikant die Bindung von AGEs an RAGE und erhöhte signifikant die SIRT1-Genexpression.(126)
Antimikrobielle Aktivität
Resveratrol besitzt (in vitro) eine antibakterielle Aktivität u. a. gegen Escherichia coli, Bacillus cereus, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acnes, Campylobacter coli und Mycobacterium tuberculosis.(127-129) Darüber hinaus hemmt Resveratrol verschiedene Pilze (u. a. Candida albicans) und Parasiten (Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi).(127,128,130,131) Außerdem hat Resveratrol eine antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien und Pilze, die Hautinfektionen verursachen (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Trichophyton, Epidermophyton und Microsporum), und gegen Bakterien, die mit Karies (Streptococcus mutans) und Parodontitis (Porphyromonas gingivalis) assoziiert sind.(132-134)
In den letzten 20 Jahren haben In-vitro- und Tierstudien gezeigt, dass Resveratrol eine (SIRT1-abhängige und ?unabhängige) antivirale Aktivität gegen eine breite Palette von DNA- und RNA-Viren besitzt. Dies wurde für verschiedene respiratorische Viren (Influenza A und B, Respiratorisches Synzytialvirus, Rhinovirus, Coronavirus, SARS-CoV, MERS-CoV), Herpesviren (Herpes Simplex Virus Typ 1 und 2), Epstein-Barr-Virus, Humanes Cytomegalievirus, Varicellazostervirus), Retroviren (HIV Typ 1 und 2) und andere Viren (Dengue-Virus, Zika-Virus, Adenovirus, Vaccinia-Virus, Hepatitis-A-Virus, Enterovirus) nachgewiesen.(135-141) Zu den zugrunde liegenden Wirkmechanismen zählen die Hemmung der viralen Replikation, der Nukleinsäure- und Proteinsynthese sowie der Genexpression.(128)
Eine Supplementierung mit Resveratrol kann bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus SARS-CoV-2, dem Erreger von Covid-19, unter anderem bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen sinnvoll sein. Bei diesen Menschen ist das Risiko einer Einweisung auf die Intensivstation und eines schweren (tödlichen) Verlaufs von Covid-19 viel höher als bei schlanken Menschen. Die mögliche Erklärung ist, dass Übergewicht/Adipositas mit einer chronischen niedriggradigen Entzündung einhergeht und diese zu der durch die Virusinfektion verursachten Entzündungsreaktion hinzukommt. Es gibt starke Hinweise darauf, dass eine erhöhte Produktion des entzündungsfördernden Hormons Leptin durch das Bauchfett dabei eine zentrale Rolle spielt.(249,250,251) Eine Pilotstudie aus der Intensivstation des UMCG (University Medical Center Groningen, Niederlande) deutet darauf hin, dass adipöse Patienten mit Covid-19 einen viel höheren Leptinspiegel haben als adipöse Menschen ohne diese Erkrankung.(251) Die Senkung des Leptinspiegels und damit der Entzündungsaktivität kann eine gute Strategie sein, um die Prognose von Covid-19 bei (schwerer) Adipositas zu verbessern. Die niederländischen Wissenschaftler werden die Rolle der Fettleibigkeit bei Covid-19 weiter untersuchen und feststellen, ob schwere (Lungen?)Entzündungen bei Covid-19-Patienten mit Resveratrol behandelt werden können. Die Idee dahinter ist, dass Resveratrol unter anderem den Leptinspiegel senkt. Dies wurde in einigen Tierstudien aufgezeigt, aber eine systematische Übersichtsarbeit (Review) und eine Metaanalyse von 36 randomisierten klinischen Studien ergaben, dass Resveratrol keinen signifikanten Einfluss auf den Leptinspiegel hat.(158,162) Möglicherweise hat Resveratrol (leptinunabhängige) antioxidative, entzündungshemmende, fibrosehemmende, antiadipöse, thrombozytenhemmende und kardioprotektive Wirkungen, die bei (stark) übergewichtigen, aber auch schlanken Covid-19-Patienten schweren Covid-19-Verläufen und Restbeschwerden nach der Genesung entgegenwirken können. Außerdem kann Resveratrol die Expression von ACE2-Rezeptoren durch die Aktivierung von SIRT1 erhöhen, was bei aktivem Covid-19 eine entzündungshemmende Wirkung hat und möglicherweise dabei hilft, Organschäden zu verhindern.(142) Wissenschaftler haben außerdem herausgefunden, dass Resveratrol einer schweren Lungenentzündung bei Covid-19 entgegenwirken kann, indem es das pro-inflammatorische HMGB1 (High-Mobility-Group-Protein B1) hemmt.(143) Dieses extrazelluläre Molekül löst nach dem Erkennen von Zell- und Gewebeschäden einen Entzündungsprozess aus.
In einer indischen Pilotstudie verabreichten Ärzte 30 kritisch kranken Covid-19-Patienten zusätzlich zur Standardbehandlung eine niedrige Dosis Resveratrol und Kupfer (orale Verabreichung von 5,6 mg Resveratrol und 560 ng Kupfer, alle 6 Stunden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zum Tod).(144) Gravierende Verschlechterungen (Sepsis, Zytokinsturm) und die Sterblichkeit waren bei den 30 Patienten halb so hoch wie in der Kontrollgruppe von 200 Patienten (Sterblichkeit 23,3 % vs. 44,5 %). Ärzte vermuten aufgrund von Tierversuchen, dass die Kombination von Resveratrol und Kupfer eine pro-oxidative Wirkung hat, die das von toten Zellen freigesetzte Chromatin abbaut und so hilft, eine Endotoxin-induzierte Sepsis und einen Zytokinsturm (überschießende Entzündung) zu verhindern.(145)
Resveratrol besitzt möglicherweise auch eine direkte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV?2.(136) Leider dürfte die orale Dosis, die beim Menschen für eine signifikante antivirale Aktivität erforderlich ist, höher sein als 5 Gramm pro Tag.
Es gibt zahlreiche wissenschaftliche Belege, insbesondere aus präklinischen Studien, dass Resveratrol positive Auswirkungen auf das metabolische Syndrom und Typ-2-Diabetes hat.(12,146) Ein zentraler Wirkmechanismus ist die Normalisierung der Insulinempfindlichkeit durch Aktivierung von SIRT1 (siehe Abbildung 2). Die Insulinresistenz gilt neben der abdominalen Adipositas als Haupttreiber des metabolischen Syndroms und des Typ-2-Diabetes. Die Insulinresistenz wird in der Regel durch eine Kombination aus ungesunden Ess- und Lebensgewohnheiten (viele schnelle Kohlenhydrate, Nahrung mit wenig essentiellen Nährstoffen, Übergewicht, sitzende Lebensweise, chronischer Stress, Rauchen) und erblicher Veranlagung hervorgerufen.(147) Die Insulinresistenz begünstigt – unter dem Rubrum Metabolisches Syndrom – Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie, Fettleber, eine (weitere) Zunahme des viszeralen Fettgewebes, oxidativen Stress, niedriggradige Entzündungen, Bluthochdruck, Hyperurikämie, beschleunigte Atherosklerose, endotheliale Dysfunktion, erhöhte Thromboseneigung und die oxidative Schädigung der Betazellen (was zu Typ-2-Diabetes führen kann).
Bei Diabetes mellitus (und beim metabolischen Syndrom) richtet sich die Behandlung in erster Linie auf die Normalisierung des Blutzuckerspiegels, die Verbesserung der Insulinempfindlichkeit und den Schutz der Betazellfunktion. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Resveratrol diese Behandlungsziele erfüllt.(12,147) Darüber hinaus deuten präklinische Studien darauf hin, dass Resveratrol dazu beiträgt, Diabetes-Komplikationen entgegenzuwirken, wozu Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Bluthochdruck, Impotenz, Leberschäden, Fußgeschwüre, die Abnahme der Knochenqualität, der Verfall kognitiver Fähigkeiten und Kardiomyopathie zu zählen sind.(12,147-151)
Metabolisches Syndrom: Aus klinischen Studien an Erwachsenen mit metabolischem Syndrom gibt es Hinweise, dass Resveratrol, insbesondere ab einer Dosis von 500 mg pro Tag und einer Behandlungsdauer von mindestens 10 Wochen, den Blutzuckerspiegel signifikant senkt.(152) Außerdem kann Resveratrol das Körpergewicht, das Körperfett, den Taillenumfang und den Triglyceridspiegel signifikant reduzieren.(152,153) Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 24 klinischen Studien zeigt, dass eine Resveratrol-Supplementierung mit einer signifikanten Abnahme der Entzündungsmarker CRP (C-reaktives Protein) und TNF-? assoziiert ist.(154)
Typ-2-Diabetes: Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 9 klinischen Studien mit 283 Probanden mit Typ-2-Diabetes ergab, dass eine Resveratrol-Supplementierung (mindestens 100 mg/Tag) zu signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen des Nüchternblutzucker- und Insulinspiegels und der Insulinempfindlichkeit sowie zu signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks führte.(155) Eine weitere systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine Resveratrol-Supplementierung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes den CRP-Spiegel, einen Biomarker für chronische, niedriggradige Entzündungen, signifikant senkt. Die CRP-Absenkung ist bei einer höheren Tagesdosis und bei längerer Behandlungsdauer größer.(156)
Diabetisches Fußgeschwür: In einer placebokontrollierten Humanstudie (24 Diabetiker mit Fußgeschwüren) führte die Supplementierung mit Resveratrol (zweimal täglich 50 mg über 60 Tage) im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verkleinerung der Geschwüre und einer größeren Aussicht auf Heilung.(148) Die vorteilhafte Wirkung von Resveratrol ist wahrscheinlich zum Teil auf die SIRT1-induzierte Verbesserung der Endothelfunktion und Angiogenese zurückzuführen.(157)
Resveratrol ist ein bewährtes Mittel gegen Fettleibigkeit.(158) Resveratrol reduziert die Menge an Körperfett durch folgende Effekte:(14,158-161)
Resveratrol fördert die Fettverbrennung im Fettgewebe, indem es u. a. die Umwandlung von weißem Fettgewebe (Fettspeicherung) in braunes Fettgewebe (Fettverbrennung) stimuliert und die mitochondriale Biogenese anregt.(14,146,161)
Übergewicht/Adipositas: Eine neuere systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse untersuchte 36 randomisierte, kontrollierte klinische Studien (Zeitraum 2010-2018) zur Wirkung von Resveratrol auf die Gewichtsreduktion.(158) Die Studienpopulationen (insgesamt 1560 Probanden, 10 bis 127 pro Studie) umfassten Erwachsene von jung bis alt, normalgewichtige, übergewichtige oder fettleibige Menschen, gesunde Menschen oder Menschen mit Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, nichtalkoholischer Fettleber, metabolischem Syndrom und/oder kardiovaskulären Erkrankungen. Die Studiendauer variierte zwischen 4 und 48 Wochen, die Resveratrol-Dosis zwischen 8 und 3000 mg pro Tag. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass eine Resveratrol-Supplementierung zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts, des BMI (Body-Mass-Index), der Fettmasse und des Taillenumfangs sowie zu einer signifikanten Zunahme der fettfreien Masse führt. Am größten ist der Effekt bei adipösen Personen. Die Gewichtsreduktion scheint bei einer Resveratrol-Einnahme von bis zu 200 mg/Tag stärker zu sein als bei Dosen über 200 mg/Tag, wobei Studien, die länger als 17 Wochen dauerten, besser abschnitten als kürzere Studien. Aufgrund der Heterogenität der Studien ist es nicht möglich, eine genaue Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Resveratrol-Supplementierung und Gewichtsverlust-Parametern zu berechnen. Es werden mehr große Dosis-Wirkungs-Studien mit spezifischen Studienpopulationen benötigt.
Im Gegensatz zu den Beobachtungen aus Tierstudien hat eine Resveratrol-Supplementierung keinen signifikanten Einfluss auf den Adiponektin- und Leptinspiegel. (158) Eine andere Metaanalyse ergab allerdings, dass eine Resveratrol-Supplementierung zu einem Anstieg des Adiponektin-Spiegels führte.(162) Adiponektin hat u. a. entzündungshemmende, appetitzügelnde, antiatherogene und antidiabetische Wirkungen und erhöht die Fettsäureoxidation.
Es gibt immer mehr wissenschaftliche Beweise aus präklinischen Studien, dass Resveratrol die Entwicklung und das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hemmt, insbesondere bei langfristiger Anwendung.(164,165) Resveratrol wirkt der Alterung des Herzens und der Blutgefäße entgegen und hemmt Atherosklerose, Bluthochdruck und die (altersbedingte) Zunahme der arteriellen Steifigkeit, unter anderem dank folgender Effekte:(1,15,165-175)
Arterienversteifung: Arterienversteifung und Bluthochdruck verstärken sich gegenseitig.(15,176) Bluthochdruck fördert die Arterienversteifung, während die arterielle Steifigkeit den Bluthochdruck fördert, insbesondere die isolierte systolische Hypertonie. Resveratrol durchbricht den Teufelskreis und bekämpft sowohl die arterielle Steifigkeit als auch den Bluthochdruck, was in klinischen Studien an Personen mit metabolischem Syndrom und/oder Bluthochdruck nachgewiesen wurde.(15) In einer kürzlich durchgeführten Humanstudie, an der 50 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, ließ eine Resveratrol-Supplementierung (28 mg/Tag über 12 Wochen) den oxidativen Stress, den systolischen Blutdruck und die arterielle Steifigkeit im Vergleich zum Placebo signifikant abnehmen.(177) Es kam zudem zu einer signifikanten Reduktion des Körpergewichts und des BMI (Body Mass Index).
Verbesserung der Mikrozirkulation und Gewebedurchblutung: Bei Probanden mit ischämischer Herzerkrankung führte eine Resveratrol-Supplementierung (10 mg/Tag über 3 Monate) zu einer signifikant verbesserten Verformbarkeit der roten Blutkörperchen und verringerten Thrombozytenaggregation, was die Durchblutung des Herzens und die periphere (Mikro-)Zirkulation begünstigt.(175) Es wurde festgestellt, dass die roten Blutkörperchen bei Menschen mit Herzinsuffizienz, die 3 Monate lang Resveratrol (100 mg/Tag) eingenommen hatten, weniger verklumpen. Dies war mit einer signifikanten Verbesserung der Gehstrecke bei einer Gehzeit von 6 Minuten verbunden.(175) Die Hemmung der Erythrozytenaggregation verbessert die Mikrozirkulation und die Gewebedurchblutung, auch im Herzen, und kann das Fortschreiten der Erkrankung bei Herzinsuffizienz verzögern.
Eine erhöhte Aggregation der roten Blutkörperchen wird unter anderem bei Herzinsuffizienz, ischämischen Herzerkrankungen, Diabetes und Venenthrombosen beobachtet.(175)
Hypertonie: Eine systematische Übersichtsarbeit über 5 Humanstudien an insgesamt 229 Probanden mit (Prä-)Hypertonie ergab, dass Resveratrol den Blutdruck (dosisabhängig) bereits ab einer geringen Dosis von 10 mg/Tag senken kann, insbesondere bei langfristiger Anwendung.(171) In den meisten Humanstudien wurde Resveratrol mit einem regulären Blutdrucksenker kombiniert, der als Monotherapie keine ausreichende Wirkung auf den Blutdruck hatte. Anstelle eines zweiten regulären Blutdrucksenkers kann die zusätzliche Einnahme von Resveratrol (10 bis 1000 mg/Tag) ausreichen, um den Blutdruck zu normalisieren.(171)
Verschiedene Humanstudien und Übersichtsartikel von Humanstudien sind zu dem Schluss gekommen, dass Resveratrol erst ab einer Dosis von 250-300 mg/Tag eine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hat und dass es den Blutdruck insbesondere bei Vorliegen eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen (Typ-2-Diabetes, metabolisches Syndrom, Übergewicht/Adipositas) senkt.(172,178-181) Auch ältere Menschen mit isolierter systolischer Hypertonie können von Resveratrol profitieren.(172)
Ischämie-Reperfusionsschädigung des Herzens: Eine präventive Resveratrol-Supplementierung kann die Ischämie-Reperfusionsschädigung nach einem Herzinfarkt begrenzen und das Risiko von Kammerflimmern senken (Tierstudien).(167,182,183)
Vorhofflimmern: Resveratrol ist ein vielversprechender Wirkstoff gegen (entzündungsbedingtes) Vorhofflimmern, u. a. durch direkte Beeinflussung des Reizleitungssystems, Entzündungshemmung, Verbesserung des Energiestoffwechsels und Hemmung der kardialen Hypertrophie und Fibrose (präklinische Forschung).(183-185) Alter, erbliche Veranlagung und (Risiko-)Faktoren wie hoher Alkoholkonsum, Diabetes, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Entzündungskrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis) erhöhen das Risiko für Vorhofflimmern.(184,186)
Herzinsuffizienz: Resveratrol verhindert oder hemmt das Fortschreiten der durch Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Myokarditis oder Chemotherapie-induzierte Kardiotoxizität bedingten Herzinsuffizienz, wie in Tierversuchen gezeigt wurde, u. a. durch Entzündungshemmung, Verringerung von oxidativem Stress und Hemmung von kardialer Hypertrophie, Remodellierung und Fibrosierung.(167,175,183,187-190) Darüber hinaus wurde in Tierstudien gezeigt, dass Resveratrol der durch Herzinsuffizienz verursachten Müdigkeit und Belastungsintoleranz entgegenwirkt.(187,191) Dies ging mit Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms, einer Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Skelettmuskulatur, einem verbesserten Glukosestoffwechsel und einem höheren Grundumsatz einher.(191)
Resveratrol besitzt starke neuroprotektive Eigenschaften und hat das Potenzial, sich positiv auf eine Vielzahl von Hirnerkrankungen auszuwirken, darunter altersbedingter kognitiver Abbau, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, ALS (amyotrophe Lateralsklerose), Schlaganfall, Epilepsie, Depression, Autismus, Hirn- und Rückenmarksverletzungen.(24,192-197) Wesentliche Wirkmechanismen sind die Verhinderung von oxidativem Stress, Glutamat-Exzitotoxizität, Neuroinflammation, Amyloid-Plaque-Bildung, der Aggregation von Tau-Proteinen und der neuronalen Apoptose, die Regulation der HHN-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) und die Verbesserung des zerebralen Blutflusses, des Östrogenspiegels, der Neurogenese, der Synthese von BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), der Autophagie und der mitochondrialen Biogenese.(24,123,192,198-200)
In placebokontrollierten Pilotstudien am Menschen führte eine Resveratrol-Supplementierung u. a. zu folgenden Effekten:
Alterungshemmung; Prävention der Fragilität; Entzündungskrankheiten; Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze); Vorbeugung von Ischämie-Reperfusionsschäden; Allergie (Asthma, Heuschnupfen, Nahrungsmittelallergie); Autoimmunerkrankungen (SLE, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Typ-1-Diabetes, Multiple Sklerose, ALS, Lupusnephritis); Übergewicht/Adipositas; Metabolisches Syndrom; Diabetes und Diabetes-Komplikationen; Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Bluthochdruck, Arterienversteifung, Vorhofflimmern, periphere Gefäßerkrankungen, Herzinsuffizienz, ischämische Herzerkrankungen); Krebs; Lebererkrankungen (toxische Belastung, alkoholische und nicht-alkoholische Fettleber, Steatohepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose); Erkrankungen des Gehirns (altersbedingter kognitiver Abbau, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Depression, Autismus); Reizdarmsyndrom; entzündliche Darmerkrankungen; Osteoporose, Osteoarthritis/Arthose; Sarkopenie; COPD, pulmonale Hypertonie; Endometriose, PCOS; Impotenz; Hautalterung, Akne vulgaris, Wundheilung (äußerliche Anwendung); Augenerkrankungen; Nierenerkrankungen; Parodontalerkrankungen; Schmerzen (u. a. Entzündungsschmerzen, neuropathische Schmerzen, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Fïbromyalgie). Tabelle 1: Vorgeschlagene Indikationen für die Supplementierung mit Resveratrol (1,5,41,69,87,88,164,183,184,187,223-229) |
Toxikologische Studien haben gezeigt, dass Resveratrol ein sehr sicherer Nährstoff ist.(6,9,230) Übliche Dosierungen in klinischen Studien (20 bis 2000 mg pro Tag) sind auch bei Langzeitanwendung sicher und gut verträglich.(9,39,231) Auf Grundlage von Tierstudien gehen Forscher davon aus, dass die optimale Dosis bei 5 mg/kg/Tag beginnt; für viele Indikationen muss dies jedoch noch im Detail untersucht werden.(7,10) Um Wechselwirkungen mit Medikamenten zu vermeiden, kann man eine obere Einnahmegrenze von ca. 900 mg/Tag einhalten.(7) Bei einer langfristigen (präventiven) Resveratrol-Supplementierung kann eine Dosis von 20-250 mg/Tag ausreichend sein.
AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) ist ein Enzym, das als zentraler Regulator (Hauptschalter) der zellulären Energiehomöostase fungiert. AMPK stimuliert die Glukose- und Fettverbrennung und erhöht die mitochondriale Biogenese (durch Aktivierung von PGC-1?). Zudem trägt AMPK u. a. auch zur Entzündungshemmung und zur Erhöhung der antioxidativen Kapazität bei.
ERK (extracellular-signal regulated kinases) bezeichnet eine Familie von Kinasen (Enzyme, die eine Phosphatgruppe übertragen), die die Genexpression durch Aktivierung von Transkriptionsfaktoren beeinflussen.
FOXOs (forkhead box proteins O) sind eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die die zelluläre Homöostase aufrechterhalten und dadurch den Zellzyklus, die Apoptose, die antioxidative Kapazität und den (Fett-)Stoffwechsel beeinflussen.
NLRP3-Inflammasom (NLR family pyrin domain containing 3 inflammasome), ein Proteinkomplex und wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Als Reaktion auf eine mikrobielle Infektion oder Zellschädigung stimuliert das NLRP3-Inflammasom die Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen.
Nrf2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2) ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Antioxidantien und antioxidativen Enzymen als Reaktion auf oxidativen Stress und Entzündungen reguliert.
P38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) bezeichnet eine Familie von Kinasen (Enzyme, die eine Phosphatgruppe übertragen), die durch Beeinflussung der Genexpression die Immun- und Entzündungsreaktion in die richtigen Bahnen lenkt.
PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha) beeinflusst die Genexpression mit dem Ziel, den mitochondrialen Energiestoffwechsel und die mitochondriale Biogenese zu optimieren und einen optimalen Schutz gegen Stressoren wie oxidativen Stress zu gewährleisten. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass PGC-1? die Insulinempfindlichkeit verbessert.
UCP-2 (mitochondrial uncoupling protein 2) entkoppelt in den Mitochondrien die oxidative Phosphorylierung von der ATP-Synthese, wodurch weniger ATP gebildet wird. In der Bauchspeicheldrüse (Langerhanssche Inseln) ist die UCP-2-Aktivität negativ mit der Insulinausschüttung assoziiert.
1. Malaguarnera L. Influence of resveratrol on the immune response. Nutrients. 2019;11:946.
2. Renaud S et al. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet. 1992;339:1523-26.
3. Jang M et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science. 1997;275(5297):218-20.
4. Truong VL et al. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018;44(1):36-49.
5. Meng X et al. Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review. Foods. 2020;9:340.
6. Cottart CH et al. Resveratrol bioavailability and toxicity in humans. Mol Nutr Food Res. 2010;54(1):7-16.
7. Shaito A et al. Potential adverse effects of resveratrol: a literature review. Int J Mol Sci. 2020;21:2084.
8. Shrikanta A et al. Resveratrol content and antioxidant properties of underutilized fruits. J Food Sci Technol. 2015;52:383-390.
9. Williams LD et al. Safety studies conducted on high-purity trans-resveratrol in experimental animals. Food Chem Toxicol. 2009;47(9):2170-82.
10. Weiskirchen S et al. Resveratrol: how much wine do you have to drink to stay healthy? Adv Nutr. 2016;7(4):706-718.
11. Walle T. Bioavailability of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2011;1215:9-15.
12. Huang DD et al. A review on the potential of resveratrol in prevention and therapy of diabetes and diabetic complications. Biomed Pharmacother. 2020;125:109767.
13. Patel KR et al. Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res. 2010;70(19):7392-7399.
14. Fernández-Quintela A et al. Antiobesity effects of resveratrol: which tissues are involved? Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):118-131.
15. Man AW et al. Resveratrol and the interaction between gut microbiota and arterial remodelling. Nutrients. 2020;12(1):119.
16. Tachang GK. Metabolic syndrome may be a Wetenschap & Praktijk sign of rapid aging. J Diabetes Metab. 2016;7:5.
17. Lee HC et al. Mitochondria and aging. Adv Exp Med Biol. 2012;942:311-27.
18. Warraich UE et al. Aging - oxidative stress, antioxidants and computational modeling. Heliyon. 2020;6(5):e04107.
19. Moldogazieva NT et al. Oxidative stress and advanced lipoxidation and glycation end products (ALEs and AGEs) in aging and age-related diseases. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3085756.
20. Lam YY et al. Resveratrol vs. calorie restriction: data from rodents to humans. Exp Gerontol. 2013;48(10):1018-24.
21. Chen C et al. SIRT1 and aging related signaling pathways. Mech Ageing Dev. 2020;187:111215.
22. Mattison JA et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 2017;8:14063.
23. Bordone L et al. Calorie restriction, SIRT1 and metabolism: understanding longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(4):298-305.
24. Bastianetto S et al. Neuroprotective action of resveratrol. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(6):1195-201.
25. Cantó C et al. Targeting sirtuin 1 to improve metabolism: all you need is NAD(+)? Pharmacol Rev. 2012;64(1):166-87.
26. Yun H et al. AMP-activated protein kinase mediates the antioxidant effects of resveratrol through regulation of the transcription factor FoxO1. FEBS J. 2014;281:4421-4438.
27. Liu FC et al. Organ-Protective Effects of Red Wine Extract, Resveratrol, in Oxidative Stress-Mediated Reperfusion Injury. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:568634.28. Koushki M et al. Therapeutic effect of resveratrol supplementation on oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Postgrad Med J. 2020;96(1134):197-205.
29. Inglés M et al. PTEN mediates the antioxidant effect of resveratrol at nutritionally relevant concentrations. Biomed Res Int. 2014;2014:580852.
30. Chen CY et al. PTEN: tumor suppressor and metabolic regulator. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:338.
31. Chang YP et al. Resveratrol inhibits NLRP3 inflammasome activation by preserving mitochondrial integrity and augmenting autophagy. J Cell Physiol. 2015;230:1567-1579.
32. Švajger U et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol and its potential use in therapy of immune-mediated diseases. Int Rev Immunol. 2012;31(3):202-22.
33. de Sá Coutinho D et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol: mechanistic insights. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1812.
34. Sun H et al. The protection effect of resveratrol against radiation-induced inflammatory bowel disease via NLRP-3 inflammasome repression in mice. Dose Response. 2020;18(2):1559325820931292.
35. Wellman AS et al. Intestinal epithelial sirtuin 1 regulates intestinal inflammation during aging in mice by altering the intestinal microbiota. Gastroenterol. 2017;153:772-786.
36. Schwager J et al. ω-3 PUFAs and resveratrol differently modulate acute and chronic inflammatory processes. Biomed Res Int. 2015;2015:535189.
37. Poulsen MM et al. Resveratrol and inflammation: challenges in translating pre-clinical findings to improved patient outcomes. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(6):1124-36.
38. Koushki M et al. Effect of resveratrol supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther. 2018;40(7):1180-1192.e5.
39. Espinoza JL et al. The repeated administration of resveratrol has measurable effects on circulating T-cell subsets in humans. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6781872.
40. Wei Y et al. Resveratrol ameliorates inflammatory damage and protects against osteoarthritis in a rat model of osteoarthritis. Mol Med Rep. 2018;17(1):1493-1498.
41. Nguyen C et al. Resveratrol, potential therapeutic interest in joint disorders: a critical narrative review. Nutrients. 2017;9(1):45.
42. Deng Z et al. The role of sirtuin 1 and its activator, resveratrol in osteoarthritis. Biosci Rep. 2019;39(5):BSR20190189.
43. Jiang M et al. Oral administration of resveratrol alleviates osteoarthritis pathology in C57BL/6J mice model induced by a high-fat diet. Mediators Inflamm. 2017;2017:7659023.
44. Xu X et al. Resveratrol exerts anti-osteoarthritic effect by inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway via the TLR4/Akt/FoxO1 axis in IL-1β- stimulated SW1353 cells. Drug Des Devel Ther. 2020;14:2079-2090.
45. Marouf BH et al. Resveratrol supplementation reduces pain and inflammation in knee osteoarthritis patients treated with meloxicam: a randomized placebo-controlled study. J Med Food. 2018;21(12):1253-59.
46. Beijers RJ et al. Resveratrol for patients with chronic obstructive pulmonary disease: hype or hope? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21(2):138-144.
47. Culpitt S et al. Inhibition by red wine extract, resveratrol, of cytokine release by alveolar macrophages in COPD. Thorax. 2003;58(11):942-946.
48. Liu XJ et al. Effects of resveratrol and genistein on nuclear factor kappaB, tumor necrosis factor alpha and matrix metalloproteinase-9 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mol Med Rep. 2016;13:4266-72.
49. Knobloch J et al. Resveratrol attenuates the release of inflammatory cytokines from human bronchial smooth muscle cells exposed to lipoteichoic acid in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Pharmacol Toxicol. 2014;114(2):202-9.
50. Euba B et al. Resveratrol therapeutics combines both antimicrobial and immunomodulatory properties against respiratory infection by nontypeable Haemophilus influenzae. Sci Rep. 2017;7(1):12860.
51. Andrade EF et al. Can resveratrol treatment control the progression of induced periodontal disease? A systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Nutrients. 2019;11:953.
52. BaGen H et al. The anti-inflammation effects of resveratrol for patients after oral implantology. Biomed Res. 2018;29(9):1841-1844.
53. Li J et al. The role of resveratrol in bone marrow‐derived mesenchymal stem cells from patients with osteoporosis. J Cell Biochem. 2019;120(10):16634-16642.
54. Wang X et al. Protective effects of resveratrol on osteoporosis via activation of the SIRT1-NF- κB signaling pathway in rats. Exp Ther Med. 2017;14(5):5032-5038.
55. Moon DK et al. Resveratrol can enhance osteogenic differentiation and mitochondrial biogenesis from human periosteum-derived mesenchymal stem cells. J Orthop Surg Res. 2020;15(1):203.
56. Ornstrup MJ et al. Resveratrol increases bone mineral density and bone alkaline phosphatase in obese men: a randomized placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4720- 29.
57. Shabani M et al. Resveratrol alleviates obesity-induced skeletal muscle inflammation via decreasing M1 macrophage polarization and increasing the regulatory T cell population. Sci Rep. 2020;10(1):3791.
58. Chen G et al. Antiasthmatic effects of resveratrol in ovalbumin-induced asthma model mice involved in the upregulation of PTEN. Biol Pharm Bull. 2015;38:507-513.
59. Li J et al. Resveratrol-mediated SIRT1 activation attenuates ovalbumin-induced allergic rhinitis in mice. Mol Immunol. 2020;122:156-162.
60. Lee M et al. Antiinflammatory and antiasthmatic effects of resveratrol, a polyphenolic stilbene, in a mouse model of allergic asthma. Int Immunopharmacol. 2009;9:418-424. 61. Alharris E et al. Resveratrol attenuates allergic asthma and associated inflammation in the lungs through regulation of miRNA-34a that targets FoxP3 in mice. Front Immunol. 2018;9:2992.
62. Zhang YF et al. Attenuation of allergic responses following treatment with resveratrol in anaphylactic models and IgE-mediated mast cells. Food Funct. 2019;10(4):2030-2039.
63. Okada Y et al. Dietary resveratrol prevents the development of food allergy in mice. PloS One. 2012;7(9):e44338.
64. Catalli A et al. Comparison of the inhibitory effects of resveratrol and tranilast on IgE, 48/80 and substance P dependent-mast cell activation. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(Suppl 1):P14.
65. Tan Y et al. Trans-Resveratrol, an extract of red wine, inhibits human eosinophil activation and degranulation. Br J Pharmacol. 2008;155(7):995- 1004.
66. Shalaby RH et al. Investigation of possible immunomodulatory effects of resveratrol as an add-on therapy in a murine model of ovalbumin- induced bronchial asthma. Med Clin Res. 2019;4(2):1-10.
67. Kang MC et al. Effect of resveratrol-enriched rice on skin inflammation and pruritus in the NC/ Nga mouse model of atopic dermatitis. Int J Mol Sci. 2019;20:1428.
68. Lv C et al. Preliminary clinical effect evaluation of resveratrol in adults with allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175(4):231-236.
69. Oliveira ALB et al. Resveratrol role in autoimmune disease - a mini-review. Nutrients. 2017;9(12):1306.
70. Wang G et al. Resveratrol ameliorates rheumatoid arthritis via activation of SIRT1-Nrf2 signaling pathway. Biofactors. 2020;46(3):441-453.
71. Singh N et al. Resveratrol ameliorates lupus by epigenetic modulation of Foxp3 and IL-17 genes resulting in differential regulation of regulatory T cells and Th17 cells via activation of aryl hydrocarbon receptor (P5129). J Immunol. 2013;190(1S):137.6.
72. Lee GR. The balance of Th17 versus Treg cells in autoimmunity. Int J Mol Sci. 2018;19(3):730.
73. Glehr M et al. The influence of resveratrol on the synovial expression of matrix metalloproteinases and receptor activator of NF-kappaB ligand in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes. Z Naturforsch C J Biosci. 2013;68(7-8):336- 42.
74. Buttari B et al. Resveratrol prevents dendritic cell maturation in response to advanced glycation end products. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:574029.
75. Nimmagadda VK et al. Overexpression of SIRT1 protein in neurons protects against experimental autoimmune encephalomyelitis through activation of multiple SIRT1 targets. J Immunol. 2013;190(9):4595-607.
76. Pannu N et al. Prophylactic effect of resveratrol and piperine on pristane-induced murine model of lupus-like disease. Inflammopharmacology. 2020;28(3):719-735.
77. Khojah HM et al. Resveratrol as an effective adjuvant therapy in the management of rheumatoid arthritis: a clinical study. Clin Rheumat. 2018;37(8):2035-42.
78. Lima TA et al. The role of resveratrol in the inflammatory bowel diseases. Pharmacog Rev. 2019;13(26):36-44.
79. Samsami-Kor M et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2015;46(4):280-5.
80. Samsamikor M et al. Resveratrol supplementation and oxidative/anti-oxidative status in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2016;47(4):304-9.
81. Raka MA et al. Inhibitory role of resveratrol in the development of profibrogenesis and fibrosis mechanisms. Immunol, Endocr Metabol Agents in Med Chem. 2018;18(1):80-104. 82. Wang J et al. Resveratrol inhibits pulmonary fibrosis by regulating miR-21 through MAPK/AP-1 pathways. Biomed Pharmacother. 2018;105:37- 44.
83. Li J et al. Resveratrol inhibits renal fibrosis in the obstructed kidney: potential role in deacetylation of Smad3. Am J Pathol. 2010;177(3):1065- 71.
84. Vicari E et al. Resveratrol reduces inflammation- related prostate fibrosis. Int J Med Sci. 2020;17(3):1864-1870.
85. Zou LX et al. Resveratrol attenuates pressure overload-induced cardiac fibrosis and diastolic dysfunction via PTEN/AKT/Smad2/3 and NF-kB signaling pathways. Mol Nutr Food Res. 2019;63(24):e1900418.
86. Zhang X et al. Resveratrol suppresses the myofibroblastic phenotype and fibrosis formation in kidneys via proliferation-related signalling pathways. Br J Pharmacol. 2019;176(24):4745- 4759.
87. Faghihzadeh F et al. Resveratrol and liver: A systematic review. J Res Med Sci. 2015;20(8):797- 810.
88. Rahal K et al. Resveratrol has antiinflammatory and antifibrotic effects in the peptidoglycanpolysaccharide rat model of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(4):613-23.
89. Kessoku T et al. Resveratrol ameliorates fibrosis and inflammation in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2016;6:22251.
90. Song YJ et al. Resveratrol and diabetic cardiomyopathy: focusing on the protective signaling mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:7051845.
91. Lee HY et al. Inhibitory effects of resveratrol on airway remodeling by transforming growth factor-β/Smad signaling pathway in chronic asthma model. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(1):25-34.
92. Royce SG et al. Resveratrol has protective effects against airway remodeling and airway hyperreactivity in a murine model of allergic airways disease. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2011;1.
93. Zhou Y et al. Natural polyphenols for prevention and treatment of cancer. Nutrients. 2016;8:515. Wetenschap & Praktijk
94. D'Arcy MS. A review of the chemopreventative and chemotherapeutic properties of the phytochemicals berberine, resveratrol and curcumin, and their influence on cell death via the pathways of apoptosis and autophagy. Cell Biol Int. 2020;44(9):1781-1791.
95. Rauf A et al. Resveratrol as an anti-cancer agent: a review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58(9):1428-1447.
96. Berretta M et al. Resveratrol in cancer patients: from bench to bedside. Int J Mol Sci. 2020;21:2945.
97. Ko JH et al. The role of resveratrol in cancer therapy. Int J Mol Sci. 2017;18:2589.
98. Dalaklioglu S et al. Resveratrol ameliorates methotrexate-induced hepatotoxicity in rats via inhibition of lipid peroxidation. Hum Exp Toxicol. 2013;32(6):662-71.
99. Pavan AR et al. Unraveling the anticancer effect of curcumin and resveratrol. Nutrients. 2016;8:628.
100. Jiang Z et al. Resveratrol and cancer treatment: updates. Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):59-69.
101. Singh AP et al. Health benefits of resveratrol: evidence from clinical studies. Med Res Rev. 2019;39(5):1851-1891.
102. Vervandier-Fasseur D et al. The potential use of resveratrol for cancer prevention. Molecules. 2019;24:4506.
103. Cui X et al. Resveratrol suppresses colitis and colon cancer associated with colitis. Cancer Prev Res. 2010;3:549-59.
104. Wang G et al. Analgesic and anti-inflammatory activities of resveratrol through classic models in mice and rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:5197567.
105. Sharma S et al. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin attenuates thermal hyperalgesia and cold allodynia in STZ-induced diabetic rats. Indian J Exp Biol. 2006;44(7):566-9.
106. Cui Y et al. Resveratrol alleviates diabetic mechanical allodynia in rats by downregulating P2X3R. Mol Med Rep. 2020;22(2):957-963.
107. Lux S et al. The antinociceptive effect of resveratrol in bone cancer pain is inhibited by the Silent Information Regulator 1 inhibitor selisistat. J Pharm Pharmacol. 2019;71(5):816-825.
108. Takehana S et al. The dietary constituent resveratrol suppresses nociceptive neurotransmission via the NMDA receptor. Mol Pain. 2017;13:1744806917697010.
109. Jia Q et al. Activating Sirt1 by resveratrol suppresses Nav1.7 expression in DRG through miR-182 and alleviates neuropathic pain in rats. Channels. 2020;14(1):69-78.
110. Yang YJ et al. Resveratrol suppresses glial activation and alleviates trigeminal neuralgia via activation of AMPK. J Neuroinflammation. 2016;13(1):84.
111. Wu B et al. Resveratrol-decreased hyperalgesia mediated by the P2X7 receptor in gp120-treated rats. Mol Pain. 2017;13:1744806917707667.
112. Tillu DV et al. Resveratrol engages AMPK to attenuate ERK and mTOR signaling in sensory neurons and inhibits incision-induced acute and chronic pain. Mol Pain. 2012;8:5.
113. Liu H et al. Resveratrol inhibits TNF-α- induced matrix degradation via the p38/MAPK and Akt pathways in human nucleus pulposus cells. Int J Clin Exp Med. 2017;10(2):2764-2772.
114. Wuertz K et al. The red wine polyphenol resveratrol shows promising potential for the treatment of nucleus pulposus-mediated pain in vitro and in vivo. Spine (Phila Pa 1976). 2011;36(21):E1373-84.
115. Peres Klein C et al. Coadministration of resveratrol and rice oil mitigates nociception and oxidative state in a mouse fibromyalgia-like model. Pain Res Treat. 2016;2016:3191638.
116. Jo E et l. Post-exercise recovery following 30-day supplementation of trans-resveratrol and polyphenol-enriched extracts. Sports (Basel). 2019;7(10):226.
117. Hao M et al. Resveratrol suppresses bone cancer pain in rats by attenuating inflammatory responses through the AMPK/Drp1 signaling. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2020;52(3):231-240.
118. Wu X et al. Association between serum level of advanced glycation end products and obstructive sleep apnea–hypopnea syndrome: a metaanalysis. J Int Med Res. 2018;46(11):4377-4385.
119. de Groot J et al. Accumulation of advanced glycation end products as a molecular mechanism for aging as a risk factor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1207-15.
120. Byun K et al. Advanced glycation endproducts produced systemically and by macrophages: a common contributor to inflammation and degenerative diseases. Pharmacol Ther. 2017;177:44-55.
121. Chaudhuri J et al. The role of advanced glycation end products in aging and metabolic diseases: bridging association and causality. Cell Metabol. 2018;28(3):337-352.
122. Hajizadeh-Sharafabad F et al. The impact of resveratrol on toxicity and related complications of advanced glycation end products: a systematic review. Biofactors. 2019;45(5):651-665.
123. Drygalski K et al. Resveratrol and Alzheimer's disease. From molecular pathophysiology to clinical trials. Exp Gerontol. 2018;113:36-47.
124. Maleki V et al. The effect of resveratrol on advanced glycation end products in diabetes mellitus: a systematic review. Arch Physiol Biochem. 2020 Mar 3:1-8.
125. Liu Y et al. Resveratrol protects mouse oocytes from methylglyoxal-induced oxidative damage. PloS One 2013;8:e77960.
126. Roggerio A et al. Gene expression of Sirtuin- 1 and endogenous secretory receptor for advanced glycation end products in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction and resveratrol administration. Nutrients. 2018;10:937-946.
127. Vestergaard M et al. Antibacterial and antifungal properties of resveratrol. Int J Antimicrob Agents. 2019;53(6):716-723.
128. Bostanghadiri N et al. Comprehensive review on the antimicrobial potency of the plant polyphenol resveratrol. Biomed Pharmacother. 2017;95:1588-1595.
129. Euba B et al. Resveratrol therapeutics combines both antimicrobial and immunomodulatory properties against respiratory infection by nontypeable Haemophilus influenzae. Sci Rep. 2017;7(1):12860.
130. Ferreira C et al. Resveratrol is active against Leishmania amazonensis: in vitro effect of its association with amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(10):6197-208.
131. Chen QW et al. Direct and indirect inhibition effects of resveratrol against Toxoplasma gondii tachyzoites in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(3):e01233-18.
132. Chan MM. Antimicrobial effect of resveratrol on dermatophytes and bacterial pathogens of the skin. Biochem Pharmacol. 2002;63(2):99-104.
133. Li J et al. Effects of resveratrol on cariogenic virulence properties of Streptococcus mutans. BMC Microbiol. 2020;20:99.
134. Chin YT et al. Therapeutic applications of resveratrol and its derivatives on periodontitis. Ann N Y Acad Sci. 2017;1403(1):101-108.
135. Yang T et al. Resveratrol, sirtuins, and viruses. Rev Med Virol. 2015;25:431-445.
136. Filardo S et al. Therapeutic potential of resveratrol against emerging respiratory viral infections. Pharmacol Ther. 2020:107613.
137. Annunziata G et al. Resveratrol as a novel anti-herpes simplex virus nutraceutical agent: an overview. Viruses. 2018;10:473.
138. Campagna M et al. Antiviral activity of resveratrol. Biochem Soc Trans. 2010;38(Pt 1):50-3.
139. Zainal N et al. Resveratrol treatment reveals a novel role for HMGB1 in regulation of the type 1 interferon response in dengue virus infection. Sci Rep. 2017;7:42998.
140. Mohd A et al. Resveratrol affects Zika virus replication in vitro. Sci Rep. 2019;9(1):14336.
141. Lin SC et al. Effective inhibition of MERS-CoV infection by resveratrol. BMC Infect Dis. 2017; 17(1):144.
142. McLachlan CS. The angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor in the prevention and treatment of COVID-19 are distinctly different paradigms. Clin Hypertens. 2020;26:14.
143. Andersson U et al. Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19? Mol Med. 2020;26(1):42.
144. Mittra I et al. Resveratrol and copper for treatment of severe COVID-19: an observational study (RESCU 002). https://doi.org/10.1101/202 0.07.21.20151423
145. Mittra I et al. Cell-free chromatin particles released from dying host cells are global instigators of endotoxin sepsis in mice. PLoS One 2020;15:1- 22.
146. Abbasi Oshaghi E et al. Role of resveratrol in the management of insulin resistance and related conditions: mechanism of action. Crit Rev Clin Lab Sci. 2017;54(4):267-293.
147. Öztürk E et al. Resveratrol and diabetes: a critical review of clinical studies. Biomed Pharmacother. 2017;95:230-234.
148. Bashmakov YK et al. Resveratrol promotes foot ulcer size reduction in type 2 diabetes patients. ISRN Endocrinol. 2014;2014:816307.
149. Bo S et al. Effects of resveratrol on bone health in type 2 diabetic patients. A double-blind randomized-controlled trial. Nutr Diabetes. 2018;8(1):51.
150. Ahmad I et al. Attenuation of diabetic retinopathy and neuropathy by resveratrol: Review on its molecular mechanisms of action. Life Sci. 2020;245:117350.
151. Yu W et al. Resveratrol, an activator of SIRT1, restores erectile function in streptozotocin-induced diabetic rats. Asian J Androl. 2013;15(5):646- 51.
152. Asgary S et al. Effect of resveratrol on metabolic syndrome components: a systematic review and meta-analysis. Rev Endocr Metab Disord. 2019;20(2):173-186.
153. Méndez-del Villar M et al. Effect of resveratrol administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Metab Syndr Relat Disord. 2014;12(10):497-501.
154. Tabrizi R et al. The effects of resveratrol supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2018;9(12):6116-6128.
155. Zhu X et al. Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Nutr Metab (Lond). 2017;14:60.
156. Hosseini H et al. The effect of resveratrol supplementation on C-reactive protein (CRP) in type 2 diabetic patients: results from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;49:102251.
157. Huang X et al. Resveratrol promotes diabetic wound healing via SIRT1-FOXO1-c-Myc signaling pathway-mediated angiogenesis. Front Pharmacol. 2019;10:421.
158. Tabrizi R et al. The effects of resveratrol intake on weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(3):375-390.
159. Wang S et al. Novel insights of dietary polyphenols and obesity. J Nutr Biochem 2014;25(1):1–18.
160. Hui S et al. Resveratrol enhances brown adipose tissue activity and white adipose tissue browning in part by regulating bile acid metabolism via gut microbiota remodeling. Int J Obes (Lond). 2020;44(8):1678-1690.
161. Zhou L et al. Deciphering the anti-obesity benefits of resveratrol: the ‘gut microbiota-adipose tissue’ Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:413.
162. Mohammadi-Sartang M et al. Resveratrol supplementation and plasma adipokines concentrations? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;117:394–405.
163. Csaki C et al. Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1betainduced NF-kappaB-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R165.
164. Zamora-Ros R et al. High urinary levels of resveratrol metabolites are associated with a reduction in the prevalence of cardiovascular risk factors in high-risk patients. Pharmacol Res. 2012;65:615-620.
165. Haghighatdoost F et al. Effect of resveratrol on lipid profile: An updated systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials. Pharmacol Res. 2018;129:141-150.
166. Li H et al. Resveratrol and vascular function. Int J Mol Sci. 2019;20:2155.
167. Breuss JM et al. Resveratrol and its effects on the vascular system. Int J Mol Sci. 2019;20:1523.
168. Cho S et al. Cardiovascular protective effects and clinical applications of resveratrol. J Med Food. 2017; 20:323–334.
169. Magyar K et al. Cardioprotection by resveratrol: A human clinical trial in patients with stable coronary artery disease. Clin Hemorheol Microcirc. 2012;50(3):179-187.
170. Sahebkar A. Effects of resveratrol supplementation on plasma lipids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2013;71(12):822-35.
171. Mashhadi FD et al. The effect of resveratrol dose and duration of treatment on blood pressure in patients with cardiovascular disorders: a systematic review. Curr Drug Discov Technol. 2020;17(3):325-331. 172. Fogacci F et al. Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(10):1605-1618.
173. Carrizo A et al. Resveratrol improves vascular function in patients with hypertension and dyslipidemia by modulating NO metabolism. Hypertension. 2013;62:359-366.
174. Tome-Carneiro, J. et al. 2012. One-year consumption of a grape nutraceutical contai- Wetenschap & Praktijk ning resveratrol improves the inflammatory and fibrinolytic status of patients in primary prevention of cardiovascular disease. Am J Cardiol. 110:356–363.
175. Gal R et al. Hemorheological alterations in patients with heart failure with reduced ejection fraction treated by resveratrol. Cardiovasc Ther. 2020;2020:7262474.
176. Lattanzi S et al. Hypertension and arterial stiffness. J Clin Hypertens. 2019;21:1481-1483.
177. Imamura H et al. Resveratrol ameliorates arterial stiffness assessed by cardio-ankle vascular index in patients with type 2 diabetes mellitus. Int Heart J. 2017;58:577-583.
178. Movahed A et al. Antihyperglycemic effects of short term resveratrol supplementation in type 2 diabetic patients. Evid Based Complement Altern Med. 2013;2013:851267.
179. Bhatt JK et al. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr Res. 2012;32:537-541.
180. Hausenblas HA et al. Resveratrol treatment as an adjunct to pharmacological management in type 2 diabetes mellitus - systematic review and meta-analysis. Mol Nutr Food Res. 2015;59:147- 159.
181. Huang H et al. The effects of resveratrol intervention on risk markers of cardiovascular health in overweight and obese subjects: a pooled analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2016;17:1329-1340.
182. Mao ZJ et al. A meta-analysis of resveratrol protects against myocardial ischemia/reperfusion injury: evidence from small animal studies and insight into molecular mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:5793867.
183. Baczkó I et al. Resveratrol and derivatives for the treatment of atrial fibrillation. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):68-74.
184. Sutanto H et al. Resveratrol: an effective pharmacological agent to prevent inflammationinduced atrial fibrillation? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2018;391(11):1163- 1167.
185. Stephan LS et al. Red wine, resveratrol and atrial fibrillation. Nutrients. 2017;9(11):1190.
186. Chong E et al. Resveratrol, a red wine antioxidant, reduces atrial fibrillation susceptibility in the failing heart by PI3K/AKT/eNOS signaling pathway activation. Heart Rhythm. 2015;12(5):1046-56.
187. Sung MM et al. Therapeutic potential of resveratrol in heart failure. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):32-45.
188. Thandapilly SJ et al. Reduced hemodynamic load aids low-dose resveratrol in reversing cardiovascular defects in hypertensive rats. Hypertens Res. 2013;36(10):866-72.
189. Dolinsky VW et al. Resveratrol prevents hypertension and cardiac hypertrophy in hypertensive rats and mice. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(10):1723-33.
190. Riba A et al. Cardioprotective effect of resveratrol in a postinfarction heart failure model. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6819281.
191. Sung MM et al. Resveratrol improves exercise performance and skeletal muscle oxidative capacity in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(4):H842-H853.
192. Tellone E et al. Resveratrol: a focus on several neurodegenerative diseases. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:392169.
193. Malaguarnera M et al. Resveratrol in autism spectrum disorders: behavioral and molecular effects. Antioxidants (Basel). 2020;9(3):188.
194. Chen JY et al. Resveratrol in experimental Alzheimer's disease models: A systematic review of preclinical studies. Pharmacol Res. 2019;150:104476.
195. Castro OW et al. Resveratrol for easing status epilepticus induced brain injury, inflammation, epileptogenesis, and cognitive and memory dysfunction - are we there yet? Front Neurol. 2017;8:603.
196. Zhang S et al. Resveratrol can inhibit Notch signaling pathway to improve spinal cord injury. Ann Anat. 2019;223:100-107.
197. Lopez M et al. Resveratrol Neuroprotection in Stroke and Traumatic CNS injury. Neurochem Int. 2015;89:75-82.
198. Wiciński M et al. Resveratrol increases serum BDNF concentrations and reduces vascular smooth muscle cells contractility via a NOS- 3-independent mechanism. Biomed Res Int. 2017;2017:9202954.
199. Kong D et al. Effects of resveratrol on the mechanisms of antioxidants and estrogen in Alzheimer's disease. Biomed Res Int. 2019;2019:8983752.
200. Moore A et al. Resveratrol and depression in animal models: a systematic review of the biological mechanisms. Molecules. 2018;23:2197.
201. Evans HM et al. Effects of resveratrol on cognitive performance, mood and cerebrovascular function in post-menopausal women; a 14-week randomised placebo-controlled intervention trial. Nutrients. 2017;9(1):27.
202. Wightman EL et al. The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 2015;114:1427-1437.
203. Wong RH et al. Low dose resveratrol improves cerebrovascular function in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26:393-399.
204. Köbe T et al. Impact of resveratrol on glucose control, hippocampal structure and connectivity, and memory performance in patients with mild cognitive impairment. Front Neurosci. 2017;11:1-11.
205. Witte AV et al. Effects of resveratrol on memory performance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults. J Neurosci. 2014;34:7862-7870.
206. Hsu MH et al. Maternal obesity programs offspring development and resveratrol potentially reprograms the effects of maternal obesity. Int J Environ Res Public Health. 2020;17:1610.
207. Care AS et al. Perinatal resveratrol supplementation to spontaneously hypertensive rat dams mitigates the development of hypertension in adult offspring. Hypertension. 2016;67(5):1038-44.
208. Tain YL et al. Developmental programming of the metabolic syndrome: can we reprogram with resveratrol? Int J Mol Sci. 2018;19:2584.
209. Izquierdo V et al. Maternal resveratrol supplementation prevents cognitive decline in senescent mice offspring. Int J Mol Sci. 2019;20(5):1134.
210. Lançon A et al. Anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-angiogenic properties of resveratrol in ocular diseases. Molecules. 2016;21:304.
211. Abu-Amero KK et al. Resveratrol and ophthalmic diseases. Nutrients. 2016;8:200.
212. Kim EN et al. Resveratrol, an Nrf2 activator, ameliorates aging-related progressive renal injury. Aging (Albany NY). 2018;10(1):83-99.
213. Noel S et al. Reviving the promise of transcription factor Nrf2-based therapeutics for kidney diseases. Kidney Int. 2015;88(6):1217-1218.
214. Den Hartogh DJ et al. Health benefits of resveratrol in kidney disease: evidence from in vitro and in vivo studies. Nutrients. 2019;11:1624.
215. Alway SE et al. Resveratrol enhances exercise- induced cellular and functional adaptations of skeletal muscle in older men and women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(12):1595- 1606.
216. Shirai M et al. Oral L-citrulline and transresveratrol supplementation improves erectile function in men with phosphodiesterase 5 inhibitors: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover pilot study. Sex Med. 2018;6:291-296.
217. Dull AM et al. Therapeutic approaches of resveratrol on endometriosis via anti-inflammatory and anti-angiogenic pathways. Molecules 2019;24:667.
218. Kolahdouz Mohammadi R et al. Resveratrol and endometriosis: in vitro and animal studies and underlying mechanisms. Biomed Pharmacother. 2017;91:220-228.
219. Kodarahmian M et al. The modulating effects of resveratrol on the expression of MMP-2 and MMP-9 in endometriosis women: a randomized exploratory trial. Gynecol Endocrinol. 2019;35(8):719-726.
220. Banaszewska B et al. Effects of resveratrol on polycystic ovary syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328.
221. Bahramrezaie M et al. Effects of resveratrol on VEGF & HIF1 genes expression in granulosa cells in the angiogenesis pathway and laboratory parameters of polycystic ovary syndrome: a triple-blind randomized clinical trial. J Assist Reprod Genet. 2019;36(8):1701-1712.
222. Brenjian S et al. Resveratrol treatment in patients with polycystic ovary syndrome decreased pro-inflammatory and endoplasmic reticulum stress markers. Am J Reprod Immunol. 2020;83(1):e13186.
223. Caldeira-Dias M et al. Resveratrol improves endothelial cell markers impaired by plasma incubation from women who subsequently develop preeclampsia. Hypertens Res. 2019;42(8):1166- 1174.
224. Chen S et al. Resveratrol improves insulin resistance, glucose and lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Dig Liver Dis. 2015;47:226- 232.
225. Faghihzadeh F et al. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res. 2014;34:837-843.
226. Roudsari NM et al. Natural polyphenols for the prevention of irritable bowel syndrome: molecular mechanisms and targets; a comprehensive review. Daru. 2019;27(2):755-780.
227. Wood LG et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol in airway disease. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1535-48.
228. Ferreira AC et al. Dose-related effects of resveratrol in different models of pulmonary arterial hypertension: systematic review. Curr Cardiol Rev. 2019 Dec 2.
229. Rabassa M et al. Association of habitual dietary resveratrol exposure with the development of frailty in older age: The Invecchiare in Chianti study. Am J Clin Nutr. 2015;102:1534-42.
230. Jian-Guo Z et al. Toxicological assessment of trans-resveratrol. Chin Herb Med. 2010;2(1):30- 40.
231. Turner RS et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85(16):1383-91.
232. Nakamura M et al. An antioxidant resveratrol significantly enhanced replication of hepatitis C virus. World J Gastroenterol. 2010;16(2):184- 192.
233. Chow H et al. Resveratrol modulates drug- and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study. Cancer Prev Res. 2010;3:1168-1175.
234. Bedada SK et al. Effect of resveratrol on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy human volunteers. Phytother Res. 2015;29(5):701-6.
235. Detampel P et al. Drug interaction potential of resveratrol. Drug Metab Rev. 2012;44:253-65.
236. Bedada SK et al. Resveratrol enhances the bioavailability of fexofenadine in healthy human male volunteers: involvement of P-glycoprotein inhibition. J Bioequiv Availab. 2014;6:158-163.
237. Dampf Stone A et al. Resveratrol potentiates vitamin D and nuclear receptor signaling. J Cell Biochem. 2015;116(6):1130-43.
238. Cheng J et al. Vitamin D combined with resveratrol prevents cognitive decline in SAMP8 mice. Curr Alzheimer Res. 2017;14(8):820-833.
239. Bo S et al. Anti-inflammatory and antioxidant effects of resveratrol in healthy smokers a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Curr Med Chem. 2013;20:1323- 31.
240. Shin JW et al. Resveratrol inhibits particulate matter-induced inflammatory responses in human keratinocytes. Int J Mol Sci. 2020;21:3446.
241. Arias N et al. A combination of resveratrol and quercetin induces browning in white adipose tissue of rats fed an obesogenic diet. Obesity (Silver Spring). 2017;25:111-21.
242. Rubio-Ruiz ME et al. Resveratrol and quercetin administration improves antioxidant defenses and reduces fatty liver in metabolic syndrome rats. Molecules. 2019;24:1297.
243. Lomholt S et al. Resveratrol displays antiinflammatory properties in an ex vivo model of immune mediated inflammatory arthritis. BMC Rheumatol. 2018;2:27.
244. Zhao Q et al. SIRT1-dependent mitochondrial biogenesis supports therapeutic effects of resveratrol against neurodevelopment damage by fluoride. Theranostics. 2020;10(11):4822- 4838.
245. Yanez M et al. Nicotinamide augments the anti-inflammatory properties of resveratrol through PARP1 activation. Rep. 2019;9(1):10219.
246. Das SK et al. Iron-overload injury and cardiomyopathy in acquired and genetic models is attenuated by resveratrol therapy. Sci Rep. 2015;5:18132.
247. Kwon KJ et al. Melatonin potentiates the neuroprotective properties of resveratrol against beta-amyloid-induced neurodegeneration by modulating AMP-activated protein kinase pathways. J Clin Neurol. 2010;6(3):127-37.
248. Chen YY et al. Resveratrol ameliorates apoptosis induced by contrast medium ioxitalamate in HK-2 human renal proximal tubule cells in vitro. Crit Care. 2014;18(Suppl 1):P383.
249. Pérez-Pérez A et al. Role of leptin as a link between metabolism and the immune system. Cytokine Growth Factor Rev. 2017;35:71-84.
250. Rebello CJ et al. Obesity, the most common comorbidity in SARS-CoV-2: is leptin the link? Int J Obes (Lond). 2020;44(9):1810-1817.
251. Van der Voort PH et al. Leptin levels in SARS-CoV-2 infection related respiratory failure: A cross-sectional study and a pathophysiological framework on the role of fat tissue. Heliyon. 2020;6(8):e04696.