Ermöglicht durch

Post-covid

Ansatzpunkte für eine orthomolekulare Nahrungsergänzung

03-Apr-2023

Einleitung

In den letzten Jahren wurden zahlreiche Studien über die Pathophysiologie von Post-Covid und die Rolle veröffentlicht, die Nährstoffe und Heilpflanzen(-extrakte) bei der Behandlung von Post-Covid (und Covid-19) spielen können. Dieser Artikel gibt einen Überblick über wichtige (sich stark überschneidende und interagierende) Faktoren, die zum Auftreten und Fortbestehen von Post-Covid beitragen. Es ergeben sich gute Anknüpfungspunkte für eine orthomolekulare Nahrungsergänzung.

Post-Covid

Covid-19 hat das endemische Stadium erreicht. Die Bevölkerung hat eine ausreichende Herdenimmunität gegen das SARS-CoV-2-Virus aufgebaut. Die meisten Menschen, die eine (symptomatische) Covid-19-Infektion durchlaufen haben, erholten sich innerhalb von 4 Wochen. Nach der akuten Phase der Covid-19-Erkrankung (den ersten 4 Wochen) hatte jedoch ein Teil der Patienten über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen weiterhin eine Vielzahl (unspezifischer) Symptome und/oder es entwickelten sich neue Symptome. Diese Nachwirkungen von Covid-19 werden als Long-Covid, chronisches Covid-Syndrom, Post-Covid(-Syndrom), PACS (post-akutes Covid-19-Syndrom) oder PASC (post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, [anhaltende Symptome nach COVID-19]) bezeichnet. In diesem Artikel wird der Begriff Post-Covid verwendet. Der Zeitraum zwischen 4 und 12 Wochen wird als post-akutes Covid-19 bezeichnet.

Die Weltgesundheitsorganisation definiert Post-Covid als einen Zustand bei Menschen mit vermuteter oder nachgewiesener Infektion mit SARS-CoV-2 und mit gesundheitlichen Beschwerden, die 3 Monate nach der Infektion mit SARS-CoV-2 einsetzen, wobei 1 oder mehrere Symptome/Beschwerden mindestens 2 Monate lang anhalten und nicht durch eine alternative Diagnose erklärt werden können.(1) Die Symptome können nach der anfänglichen Genesung von akutem Covid-19 einsetzen oder von Beginn der Virusinfektion an vorhanden sein; sie können schwanken oder sich im Laufe der Zeit verschlimmern. Diese Symptome (wie Müdigkeit, Kurzatmigkeit und kognitive Störungen) wirken sich negativ auf die Alltagsaktivitäten aus.

Inzwischen werden mehr als 200 sehr unterschiedliche Symptome – zu Recht oder zu Unrecht – dem Post-Covid-Syndrom zugeschrieben.(1-3) Schätzungsweise 3,7 % der mit SARS-CoV-2 infizierten Menschen entwickeln ein Post-Covid-Syndrom; nach einer leichten akuten Covid-19-Erkrankung halten die Symptome im Durchschnitt 4 Monate an, nach einer schweren akuten Covid-19-Erkrankung im Durchschnitt 8,8 Monate; von der Gesamtgruppe haben etwa 15 % nach 12 Monaten immer noch Beschwerden.(4) Eine große Meta-Analyse von 54 Humanstudien und 2 medizinischen Datenbanken (insgesamt 1,2 Millionen Personen mit symptomatischem Covid-19 aus 22 Ländern) deutet darauf hin, dass etwa 6,3 % der Betroffenen – hauptsächlich Frauen – Post-Covid entwickeln.(5)

Die Wahrscheinlichkeit von Post-Covid ist nach einem schweren Verlauf einer akuten Covid-19-Erkrankung mit Krankenhausaufenthalt (und möglicher Aufnahme auf der Intensivstation) viel höher (mehr als 50 %) als nach einem milden (oder asymptomatischen) Verlauf.(3,6-8) Die Beschwerden sind dann teilweise auf Gewebe- und Organschäden zurückzuführen. Da die meisten Menschen während der akuten Covid-19-Phase nicht ernsthaft krank waren und sich zu Hause erholen konnten, gehört die Mehrheit (95 %) der Post-Covid-Patienten zu dieser Gruppe. Mit dem Aufkommen der Omikron-Variante von SARS-CoV-2 hat sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Post-Covid im Vergleich zur Delta-Variante um den Faktor zwei bis vier verringert.(9) Mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Post-Covid wurden mehrere Faktoren in Verbindung gebracht, darunter das weibliche Geschlecht, Komorbidität (darunter Adipositas, Metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes, COPD, Migräne, Zöliakie, Multiple Sklerose), ein schwerer Krankheitsverlauf, Krankenhausaufenthalt, Rauchen, psychische Belastung (Depression, Angst, Sorge, Einsamkeit), zu wenig Schonung, um richtig gesund zu werden, und mehr als 5 gesundheitliche Beschwerden in der ersten Woche der akuten Covid-19-Erkrankung.(3,8,10-12) Post-Covid wird am häufigsten bei Erwachsenen im Alter zwischen 36 und 50 Jahren diagnostiziert.

Symptome

Das bei weitem wichtigste Beschwerdebild bei Post-Covid ist die (ausgeprägte) Müdigkeit. Symptome/Krankheitszustände, die bei Post-Covid in verschiedenen Kombinationen auftreten können (nicht erschöpfende Übersicht): (3,6,7,13-15,16-19,249-251)

  • Allgemein/Sonstiges: chronische Müdigkeit, intermittierendes Fieber, Schüttelfrost, Haarausfall, (nächtliche) Schweißausbrüche, Gewichtsverlust, wiederkehrende Infektionen, Hautausschläge, Menstruationsprobleme, (stark) verminderte Lebensqualität;
  • Gehirn/Nervensystem: kognitive Dysfunktion (Bewusstseinstrübung, auch “Hirnnebel” oder “Brain Fog” genannt, mit mangelnder geistiger Klarheit, verminderter Konzentration, Vergesslichkeit, Wortfindungsstörungen, Verwirrung, langsamerer Informationsverarbeitung und Unfähigkeit, gut zu planen oder mehrere Dinge gleichzeitig zu tun), Kopfschmerzen (in der Regel in Form von Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Niedergeschlagenheit/Depression, Angst, Reizbarkeit, PTBS (posttraumatische Belastungsstörung), Schlafprobleme, Schlafapnoe, Schmerzsymptome, Schwindel, Small-Fiber-Neuropathie, Tremor, Verschlimmerung bestehender neurodegenerativer Erkrankungen;
  • Sinneswahrnehmungen: Ageusie (Verlust der Geschmackswahrnehmung), Anosmie/Dysosmie (Verlust der Riechwahrnehmung, gestörter Geruchssinn), Hörstörungen, Tinnitus, rote Augen, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen;
  • Lunge/Atemwege: Kurzatmigkeit/Atemnot (Dyspnoe) in Ruhe und/oder nach Anstrengung, (trockener) chronischer Husten, Abhusten von Schleim, Halsschmerzen, pfeifende Atemgeräusche, chronische Rhinitis, Lungenfibrose, Abnahme der Lungenfunktion;
  • Herz, Blut und Blutgefäße: Herzklopfen in Ruhe und/oder nach Belastung, hohe Herzfrequenz in Ruhe, POTS (posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom), orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerzen, Myokarditis, Kardiomyopathie, Ödeme in den Gliedmaßen, Gerinnungsstörungen (Mikrogerinnsel, Thrombose/Embolie), Anämie;
  • Bewegungsapparat: Belastungsintoleranz/PEM (post-exertionelle Malaise, Verschlimmerung der Symptome nach (minimaler) Belastung), Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Gelenkentzündungen, Sarkopenie (Abnahme der Muskelkraft und Muskelmasse);
  • Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen und Durchfall;
  • Nieren, Leber: Verschlechterung der Nierenfunktion, Nephritis, Leberfunktionsstörung

Autonome Dysfunktion

Post-Covid-Symptome können durch eine autonome Dysfunktion entstehen, ein Ungleichgewicht zwischen dem parasympathischen und dem sympathischen Teil des autonomen Nervensystems.(3,20)

Zu den gesundheitlichen Beschwerden, die auf eine autonome Dysfunktion (Dysautonomie) hinweisen können, gehören: POTS, orthostatische Hypotonie, Schwindel, Herzklopfen, Fieber nach körperlicher Anstrengung, Kurzatmigkeit, Schlafprobleme, Überempfindlichkeit gegenüber Reizen wie Licht und Geräuschen, kognitive Störungen (einschließlich der Unfähigkeit, klar zu denken), Atemnot, PEM und Verdauungsbeschwerden. In einer kürzlich in den USA durchgeführten Studie mit 2413 Post-Covid-Patienten (18-64 Jahre) wurde bei zwei Dritteln von ihnen anhand des COMPASS-31-Fragebogens (Composite Autonomic Symptom Score) eine mittelschwere bis schwere autonome Dysfunktion diagnostiziert.(21) Autonome Funktionsstörungen waren nach einem leichten Verlauf von akutem Covid-19 ebenso häufig wie nach einem schweren Verlauf.

PAIS (post-acute infection syndrome) und PCFS (post-covid fatigue syndrome)

Das SARS-CoV-2-Virus ist nicht das einzige Virus, das (postvirale) Folgeerscheinungen verursacht. So verursacht eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (Pfeiffersches Drüsenfieber), dem Influenza-Virus A (H1N1), dem Coxsackie-B-Virus (Hepatitis, Myokarditis, Perikarditis) oder den Bakterien Borrelia burgdorferi (Lyme-Borreliose) oder Coxiella burnetii (Q-Fieber) bei einem Teil der Infizierten ebenfalls ein ungeklärtes postakutes Infektionssyndrom (PAIS).(7) Die Symptome von PAIS (wie PEM, starke Müdigkeit, kognitive Funktionsstörungen, wiederkehrende grippeähnliche Symptome, Unausgeruhtheit nach dem Schlafen, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Depressionen, autonome Funktionsstörungen einschließlich POTS und anderer unspezifischer Symptome) ähneln und überschneiden sich mit klinischen Merkmalen von ME/CFS (myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Fatigue-Syndrom).(7) Dies deutet auf eine gemeinsame Ätiopathogenese hin.(3,7,16) Wenn Post-Covid die Kriterien für ME/CFS erfüllt, wird es als PCFS (Post-Covid Fatigue Syndrom) bezeichnet.

PICS (Post-Intensive-Care-Syndrom)

Das PICS umfasst Gesundheitsbeschwerden, die nach der Behandlung kritisch kranker (Covid-19-) Patienten auf der Intensivstation auftreten oder sich verschlimmern. Beispiele sind kognitive Störungen, Angstzustände, Depressionen, PTBS, Kurzatmigkeit, Schmerzen, sexuelle Funktionsstörungen, verminderte Lungenfunktion und verminderte körperliche Belastungstoleranz.(22) Nach einer schweren Covid-19-Erkrankung können die Symptome teilweise auf Gewebe- und Organschäden mit Fibrosierung (pathologische Vermehrung von Bindegewebszellen) zurückzuführen sein. Das Risiko einer Lungenfibrose nach einem schweren akuten Covid-19-Verlauf ist zwar nicht sehr hoch, aber das Risiko einer Lungenfunktionsstörung ist durchaus erhöht.(23) Dabei reduziert sich die Diffusionskapazität der Lunge; es findet weniger Gasaustausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen den Alveolen und dem Blut in den Lungenkapillaren statt. Die Lungenfunktionsstörung bessert sich oft innerhalb eines Jahres oder sie bleibt länger bestehen (unabhängig davon, ob sie mit einem geringeren Lungenvolumen einhergeht oder nicht).(23,24)

Ursachen und Pathophysiologie

Bei der Entstehung und dem Fortbestehen von Post-Covid spielen mehrere sich stark überschneidende und interagierende Faktoren eine Rolle.(3,16,25) Es steht eine große Auswahl an Nährstoffen und (Heilpflanzen-)Extrakten zur Verfügung, die bei Post-Covid verwendet werden können.

Persistierendes SARS-CoV-2 und Darmdysbiose

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass das SARS-CoV-2-Virus bei den Post-Covid-Patienten nicht vollständig eliminiert wurde, was zu einer chronischen Infektion mit chronischer Entzündung und oxidativem Stress führt.(3,7,16,26-29) Die postakute virale Persistenz ist ein relativ häufiges Merkmal von RNA-Viren.(30) SARS-CoV-2 kann im Magen-Darm-Trakt (und anderswo) latent vorhanden bleiben und (Schleimhaut-)Entzündungen und die Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Immunzellen verursachen.(26,31) Die durch SARS-CoV-2 selbst verursachte Darmdysbiose (und die Störung des Eisenstoffwechsels) verstärkt diesen Entzündungsprozess.(3,26,32) Bestimmte nützliche Bakterien, die die mukosale Sekretion von IgA (wichtig für die Virusneutralisierung) und die lokale Produktion von antiviralen Typ-1-Interferonen durch Immunzellen stimulieren, können in ihrer Anzahl abnehmen, wodurch das SARS-CoV-2-Virus besser überleben kann.(26) SARS-CoV-2 ist ein eisenabhängiges Virus. Eine Störung des Eisenstoffwechsels während der akuten Covid-19-Erkrankung mit einem Anstieg der intrazellulären Eisenkonzentration fördert die Vermehrung und Verbreitung von SARS-CoV-2. Bei Post-Covid ist der Eisenstoffwechsel in vielen Fällen immer noch fehlreguliert, was die Persistenz von SARS-CoV-2 begünstigt.(33,34)

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Virushemmung: Lactoferrin (chelatisiert Eisen, hemmt Zellinfektion und Virusreplikation) (35,36), Quercetin (chelatisiert Eisen, hemmt Zellinfektion und Virusreplikation, Synergie mit Zink) (37-40), Curcumin (chelatisiert Eisen, hemmt Zellinfektion und Virusreplikation) (39,41-43), EGCG (Epigallocatechingallat) aus grünem Tee (chelatisiert Eisen, hemmt Zellinfektion und Virusreplikation, Synergie mit Zink) (39,40,44), Berberin (chelatisiert Eisen, hemmt Virusreplikation) (39,43,45,46), langkettige Omega-3-Fettsäuren EPA (Eicosapentaensäure) und DHA (Docosapentaensäure) (hemmen Zellinfektion) (47,48), Ashwagandha (hemmt Zellinfektion) (49)

Bekämpfung der Darmdysbiose: Probiotika (50), Guarbohnenfasern (51,52), Postbiotika (53), Lactoferrin (54-56), Quercetin (57), EGCG (58)

Unterstützung des Immunsystems, antivirale Immunantwort: Vitamin A (59-61), B-Vitamine (SARS-CoV-2 senkt den Vitamin-B12-Status) (59-61), Vitamin C (Synergie mit Quercetin) (62), Vitamin D (60,61,63,64), Vitamin E (59-61), Zink (40,59,60), Magnesium (60,65) Selen (Selenmangel erleichtert die Entwicklung von Virusvarianten mit höherer Virulenz) (59,60), EPA/DHA (48), Probiotika (60,66), Lactoferrin (35,56,67), Quercetin (68), Resveratrol (69), Berberin (45), Curcumin (42)

Reaktivierung latenter Viren

Die Reaktivierung latenter Viren, insbesondere von Herpesviren wie dem Epstein-Barr-Virus (EBV, Humanes Herpesvirus 4/HHV-4), Cytomegalovirus (CMV) und HHV-6, kann eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Persistenz von Post-Covid spielen.(7,27,29,70,248) In einer Humanstudie beobachteten Wissenschaftler eine EBV-Reaktivierung bei 66,7 % der Post-Covid-Patienten, wohingegen dies in der Kontrollgruppe nur bei 10 % der Fall war.(71) Sie kamen zu dem Schluss, dass viele Post-Covid-Beschwerden auf eine entzündungsbedingte EBV-Reaktivierung zurückzuführen sein könnten. Darüber hinaus ist die EBV-Reaktivierung vermutlich auf einen Anstieg der intrazellulären Eisenkonzentration bei (Post-)Covid zurückzuführen, wodurch es für eisenabhängige Viren wie EBV leichter wird, sich zu vermehren.(72) EBV kann ähnliche PAIS-artige Beschwerden (einschließlich POTS und ‘Gehirnnebel’) verursachen wie SARS-CoV-2.(73) Antivirale Medikamente, die auch Eisen chelatisieren, sind hier ebenfalls angezeigt. Unter anderem haben Lactoferrin, Quercetin, Resveratrol und AHCC (active hexose correlated compound) eine antivirale Wirkung gegen Herpesviren.(35,74-76)

Auch bei akutem Covid-19 kann die Reaktivierung von Viren den Verlauf der Krankheit beeinflussen. Unter anderem beobachteten Forscher einen Zusammenhang zwischen der Reaktivierung von CMV und dem Schweregrad der akuten Covid-19-Erkrankung, zwischen der Reaktivierung von HSV-1 (Herpes Simplex Virus Typ 1) und erhöhter Sterblichkeit sowie zwischen der Reaktivierung von VZV (Varizella-Zoster-Virus) und Lymphopenie.(77)

Chronische Entzündung und Immundysfunktion

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Post-Covid mit einer chronischen systemischen Entzündung und einer Dysfunktion des Immunsystems einhergeht.(28,78,79) In einer Studie an Post-Covid-Patienten, die eine leichte bis mittelschwere akute Covid-19-Erkrankung durchgemacht hatten, wurde gezeigt, dass Immunzellen (Makrophagen, Phagozyten, Monozyten) des angeborenen Immunsystems stark aktiviert waren, während naive (unreife) T-Zellen und B-Zellen dagegen abgenommen hatten. Darüber hinaus war die Expression mehrerer proinflammatorischer Zytokine (darunter IL-6 und Interferone wie IFN-beta und IFN-gamma) chronisch erhöht.(78) Dies deutet auf eine verzögerte oder gestörte Beendigung der Entzündungsantwort hin. Immundysfunktion und chronische Entzündungen tragen zur Post-Covid-Symptomatik bei, so zu Müdigkeit, kognitiver Dysfunktion, Depression und Angstzuständen.(25) Die Forscher nennen als mögliche Ursachen für die Dysfunktion des Immunsystems und die chronische Entzündung die Persistenz von SARS-CoV-2 oder Teilen davon, Autoimmunität oder die Reparatur von geschädigtem Gewebe.(78)

Eine zweite Studie zeigte, dass nach einer akuten Covid-19-Erkrankung – unabhängig von der Schwere des Krankheitsverlaufs – für mindestens 6 Monate eine erhöhte systemische Entzündungsaktivität messbar war (erhöhte Spiegel von IL-1-beta, IL-17, SCF [Stammzellfaktor, fördert u. a. die Mastzellreifung] und IL-12).(79) Dies war bei Probanden mit und ohne Post-Covid der Fall. Ebenfalls erhöht waren Zytokine, die an der Endothelreparatur und Angiogenese beteiligt sind, nämlich MIP-1-beta (macrophage inflammatory protein 1-beta), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) und VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A), was auf eine anhaltende Endothelschädigung und endotheliale Dysfunktion hinweisen könnte.(79)

In einer dritten Studie war Post-Covid stark mit chronisch erhöhten Blutspiegeln von IL-1-beta, IL-6 und TNF (TNF-alpha und TNF-beta) assoziiert, Zytokinen, die auch beim Inflammaging (altersbedingte chronische, niedriggradige Entzündung) erhöht sind.(28,80) In Kombination mit anderen Befunden deuten die Ergebnisse darauf hin, dass insbesondere proinflammatorische (Lungen-)Makrophagen (und Monozyten) für die erhöhte Entzündungsaktivität bei Post-Covid verantwortlich sind. Zusätzlich zu einer möglichen viralen Persistenz kann eine anhaltende Umprogrammierung dieser proinflammatorischen Immunzellen vorliegen.(28)

Die mit Post-Covid assoziierte chronische Entzündung wird durch die Hemmung der Aktivierung des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kappa-B und des NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing Protein 3)-Inflammasoms und/oder die Absenkung der Synthese von IL-1-beta, IL-6 und TNF bekämpft.(28,81) NF-kappa-B und das NLRP3-Inflammasom werden durch Substanzen gehemmt, die Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2) hochregulieren (Angaben zu Nrf2 später in diesem Artikel).(82)

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Immunmodulation: Quercetin (83), Lactoferrin (35,84,56), EGCG (85,252), Curcumin (42), Pycnogenol (81), Vitamin C (62), PEA (Palmitoylethanolamid) (60), EPA/DHA (48), Vitamin K (61) Alpha-Liponsäure (87), Vitamin A (fördert die Bildung von entzündungshemmenden M2-Makrophagen anstelle von entzündungsfördernden M1-Makrophagen) (61), Zink (86), Vitamin D

Entzündungshemmung: EPA/DHA (fördern die Beendigung chronischer Entzündungen) (48,88,89), Lactoferrin (56), Quercetin (43,60,68), EGCG (44,90), N-Acetylcystein (60,98), Alpha-Liponsäure (nützlich bei Neuropathie), PEA (nützlich bei Neuropathie) (92), Ubiquinol (80), Pycnogenol (verbessert auch die T-Zell-Funktion) (3,81,93), Astaxanthin (94,95), Curcumin (96,97), Taurin (nützlich bei Neuropathie) (98), Berberin (45,99), Vitamin K (senkt IL-6) (61,100), Vitamin D (63), Magnesium (65), Resveratrol (60), B-Vitamine (60,61), Vitamin C (60)

Mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress

Mitochondriale Dysfunktion, ein nicht optimaler Energiestoffwechsel, bei dem viele reaktive Sauerstoffradikale freigesetzt werden (oxidativer Stress), ist für Post-Covid charakteristisch.(101-014) Dies veranlasste Forscher, Post-Covid als eine (erworbene, virale) Mitochondriopathie oder mitochondriale Störung zu bezeichnen. Viele Symptome und Merkmale von Post-Covid, darunter chronische Müdigkeit, Belastungsintoleranz (PEM), Muskelschwäche, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, Sarkopenie, Schmerzbeschwerden, Schlafprobleme, Depressionen, (Mikro-)Thrombosen, Immundysfunktion (beeinträchtigte Immunantwort bei Infektionen, dysfunktionale T-Helferzellen, proinflammatorische (M1)-Makrophagen, Autoimmunreaktionen), vaskuläre Probleme (endotheliale Dysfunktion), autonome Dysfunktion, mentale und neurologische Beschwerden einschließlich ‘Gehirnnebel’ lassen sich teilweise durch mitochondriale Dysfunktion erklären.(63,80,103,105-109,118,119) Eine mitochondriale Dysfunktion spielt auch bei der Pathogenese von ME/CFS eine Rolle.(110)

Fast alle Körperzellen enthalten Mitochondrien, Zellorganellen, die die Zelle durch den oxidativen Abbau von Glukose, Fettsäuren und gegebenenfalls Aminosäuren mit Energie versorgen. Darüber hinaus regulieren Mitochondrien verschiedene andere Prozesse, darunter die Zellteilung und -differenzierung, die Apoptose, die Kalziumhomöostase, die Synthese von Nukleotiden und Phospholipiden, die angeborene Immunität, den zirkadianen Rhythmus und die Speicherung von Eisen (in Form von Ferritin).(80,103,104,107,111) Die Anzahl der Mitochondrien pro Zelle hängt vom Energiebedarf ab und ist u. a. in Herz, Gehirn, Muskeln, Nieren, Bauchspeicheldrüse und Leber hoch.

Mehrere Viren, darunter SARS-CoV-2, EBV und CMV, verursachen Entzündungen und stören und schädigen die Mitochondrien.(103,104) Nachdem SARS-CoV-2 in die Zelle eingedrungen ist, nutzt es die Mitochondrien, um sich zu vermehren, was (langfristig) zu deren Funktionsabfall führt.(111) Darüber hinaus tragen Hypoxie (Sauerstoffmangel im Gewebe) und Eisenanreicherung zur mitochondrialen Dysfunktion bei.(32,112) SARS-CoV-2 kann sich unter anderem in Immunzellen, Endothelzellen, Blutplättchen und Lungen-, Herz-, Nieren-, Darm-, Muskel- und Nervengewebe (einschließlich autonomer Nervenfasern) einnisten. Eine zelluläre Infektion führt nicht nur zu einer gestörten Energieproduktion in den Zellen, sondern auch zu einer Störung anderer mitochondrialer Funktionen wie der Regulation der Kalzium- und Eisenhomöostase und der Alarmierung des angeborenen Immunsystems über MAVS (mitochondrial anti-viral signalling), wobei antivirale Interferone produziert werden, die das Immunsystem in hohe Alarmbereitschaft versetzen.(103,108,111,113) Im Nervengewebe haben die mitochondriale Dysfunktion und die Störung des komplexen Calcium-Signaling unter anderem negative Folgen für die Informationsverarbeitung und die synaptische Plastizität. Auch nicht infizierte Zellen leiden unter mitochondrialer Dysfunktion aufgrund von (lokalem, systemischem) oxidativem Stress und chronischer Entzündung, Störung des Kalziumstoffwechsels und Freisetzung von prooxidativem Eisen und proinflammatorischen Zellfragmenten (u. a. oxidierte mitochondriale DNA) aus toten, zerfallenen Zellen. Es handelt sich um einen Schneeballeffekt. Gewebe/Organe mit langlebigen Zellen (wie Neuronen, Kardiomyozyten und Myozyten) sind für Schäden besonders anfällig.

Virus-induzierte mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress, chronische Entzündung (mit u. a. Erhöhung der IL-6-Werte) und (nekrotisches) Zellsterben verstärken sich gegenseitig und sind eine mögliche Erklärung für die Entwicklung von Post-Covid bei Menschen, die keinen schweren akuten Covid-19-Verlauf erlebt haben.(17,103)

Eine mitochondriale Dysfunktion (mit chronischer niedriggradiger Entzündung aufgrund von oxidativem Stress und der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms) kann bereits vor der Viruserkrankung vorhanden sein, z. B. aufgrund eines Mangels an bestimmten essentiellen Nährstoffen, der Einnahme von Statinen (die den Coenzym Q10-Spiegel stark senken können), des Alters (>50 Jahre), von Fettleibigkeit, des metabolischen Syndroms, von Bluthochdruck, Herzerkrankungen, chronischer Bronchitis, Emphysem oder Typ-2-Diabetes. Dies führt zu einer weniger effektiven angeborenen (und erworbenen) Immunreaktion, so dass sich das Virus leichter ungehindert ausbreiten kann, die Krankheit einen schwereren Verlauf nimmt und das Risiko von Post-Covid zunimmt.(80,103,108,113-117) Wissenschaftler vermuten, dass die Lungenentzündung bei akutem Covid-19 durch eine SARS-CoV-2-induzierte Mitochondriopathie ausgelöst wird.(106)

Die Förderung gesunder Mitochondrien ist wichtig, um Post-Covid-Symptomen vorzubeugen und diese zu behandeln. Sport (im Rahmen des Möglichen) ist ein hervorragendes Mittel, um die Anzahl der Mitochondrien in den Zellen (u. a. im Muskelgewebe) zu erhöhen und ihre Qualität durch die Hochregulation von PGC-1-alpha (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) zu verbessern. Darüber hinaus können Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden, die PGC-1-alpha hochregulieren. PGC-1-alpha ist ein Transkriptionsfaktor-Kofaktor, der die “mitochondriale Qualitätskontrolle” koordiniert, einen hochkomplexen Prozess, der sicherstellt, dass die mitochondriale Biogenese (Neubildung von Mitochondrien), die mitochondriale Dynamik (Spaltung und Fusion von Mitochondrien unter Aufrechterhaltung der genetischen und biochemischen Einheitlichkeit) und die Mitophagie (Beseitigung überschüssiger und/oder beschädigter Mitochondrien durch Autophagie) im Gleichgewicht sind.(107,120)

Oxidativer Stress trägt stark zur Pathophysiologie von akutem Covid-19 und Post-Covid bei. Wichtig ist eine ausreichende Zufuhr von Antioxidantien, insbesondere von N-Acetylcystein, dem Precursor von Glutathion (dem wichtigsten intrazellulären Antioxidans). Glutathion ist bei Covid-19 stark reduziert, was zusammen mit einem gestörten Eisenstoffwechsel zu mehr (oxidativen) Schäden an Geweben und Organen und einer schlechteren Prognose führt.(121)

Der Transkriptionsfaktor Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2) reguliert das antioxidative System und ist der ‘Hauptschalter’ für Gene, die für Glutathion, antioxidative Enzyme und Proteine kodieren, die durch freie Radikale verursachte Zellschäden reparieren. Zudem reguliert Nrf2 den entzündungsfördernden Transkriptionsfaktor NF-kappa-B herab und aktiviert Phase-II-Entgiftungsenzyme.(88) Durch die Hochregulation von Nrf2 werden außerdem ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) und TMPRSS2 (Transmembrane Serine Protease 2), die eine zelluläre Infektion durch SARS-CoV-2 ermöglichen, herabreguliert.(44) Außerdem führt die Hochregulation von Nrf2 zur Hemmung der Ferroptose, einer Form der proinflammatorischen programmierten Nekrose, die bei akutem Covid-19 und Post-Covid auftritt.(122) Es gibt viele (Nähr-)Stoffe, die durch die Hochregulation von Nrf2 eine antioxidative und entzündungshemmende (und antivirale) Wirkung haben (siehe Kasten).

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Bekämpfung von mitochondrialer Dysfunktion und mitochondrialem oxidativem Stress:(123) Ubiquinol (Covid-19 senkt den Coenzym Q10-Status) (80, 109, 113), Alpha-Liponsäure (auch Eisenchelatbildung) (104, 113, 124), L-Carnitin/Acetyl-L-Carnitin (auch Eisenchelatbildung) (113, 125), N-Acetylcystein (113, 121), Vitamin C (113), Vitamin E (113), EGCG (126), Lactoferrin (56)

Hochregulation von PGC-1-alpha: Quercetin (127), Resveratrol (128), Ubiquinol, Alpha-Liponsäure, L-Carnitin/Acetyl-L-Carnitin, Curcumin (129,130), EGCG (126), Vitamin C (113), Vitamin E (113), Taurin (hemmt auch den Muskelabbau bei Inaktivität/Bettlägerigkeit) (131,132)

Essentielle Nährstoffe für gesunde Mitochondrien:(133) alle B-Vitamine, die Vitamine C, D, E und K2, Eisen, Kupfer, Magnesium, Mangan, Selen, Zink, EPA/DHA

Bekämpfung von oxidativem Stress allgemein (Hochregulation von Nrf2): Alfa-Liponsäure (134), Quercetin (135), Curcumin (136), Vitamin E (137), Resveratrol (138), EGCG (44,139), Boswellia-Extrakt (140,141), EPA/DHA (48, 88), Vitamin D (142,146), N-Acetylcystein (98), Taurin (98), Ashwagandha (143), Astaxanthin (95,122,145), Berberin (45,99), Ginkgo biloba (144)

NB: Ein Vitamin B12- und/oder Vitamin D-Mangel bei (Post-)Covid fördert/verschlimmert die autonome Dysfunktion (147,148); ein Vitamin-D-Mangel potenziert die mit Post-Covid (und mitochondrialer Dysfunktion) assoziierte Myopathie und Sarkopenie.(149)

Endotheliale Dysfunktion, (Mikro-)Thrombosen und Abnahme der Gewebedurchblutung

Mehrere Wissenschaftler betrachten Post-Covid hauptsächlich als eine (mikro)vaskuläre Störung, bei der chronische endotheliale Dysfunktion, Hyperkoagulabilität (Erhöhung der Blutviskosität, übermäßige Gerinnungsneigung), (mikro)vaskuläre Entzündungen und oxidativer Stress eine zentrale Rolle spielen und sich gegenseitig verstärken.(3,7,29,103,150,151) Diese Prozesse spielen sich bei Post-Covid hauptsächlich in den kleineren Blutgefäßen ab. Die Folgen sind eine Verschlechterung der Durchblutung und Mikrozirkulation und eine Hypoxie (mangelhafte Sauerstoffversorgung des Gewebes) aufgrund von Gefäßverengungen, die Bildung von (Mikro-)Gerinnseln, Ödeme aufgrund der Hyperpermeabilität der Kapillaren und/oder (Mikro-)Blutungen aufgrund von beschädigten Blutgefäßen. Dieser Prozess wird durch die Störung des Eisenstoffwechsels und die Aktivierung der Mastzellen verstärkt.(32,152) Ein Anstieg der D-Dimere (Abbauprodukte von Fibrin in Thromben) im Blut von Post-Covid-Patienten deutet auf eine verstärkte Fibrinolyse hin (aufgrund einer vermehrten Bildung von Blutgerinnseln).(152)

Faktoren, die zur endothelialen Dysfunktion beitragen: (152-156)

    • Infektion des Endothels mit SARS-CoV-2;
    • mitochondriale Dysfunktion;
    • autonome Dysfunktion;
    • oxidativer Stress;
    • Eisenakkumulation und Ferroptose;
    • chronische Entzündung;
    • Hypoxie (reduzierter Sauerstoffgehalt in Geweben und Organen).

Infizierte Endothelzellen produzieren selbst proinflammatorische Zytokine und prothrombotische Faktoren aufgrund der daraus resultierenden Endotheliitis (Entzündung des Endothels).

Eine Thrombose wird durch drei Faktoren verursacht (Virchow-Trias), auch bei Post-Covid: (32,81,151,157-159)

    • Endotheliopathie: endotheliale Dysfunktion mit Aktivierung der Blutgerinnung;
    • Koagulopathie: abnorme Mengen an Gerinnungsfaktoren, darunter Zunahme von Thrombin; Eisen fördert die Gerinnung durch Wechselwirkung mit Gerinnungsproteinen;
    • Thrombozytopathie: Hyperreaktivität und Apoptose der Blutplättchen, vermutlich teilweise aufgrund von PAF (platelet-activating factor) aus aktivierten Mastzellen, proinflammatorischen Zytokinen, mitochondrialer Dysfunktion, Eisenanreicherung und/oder Bindung von SARS-CoV-2 an Blutplättchen.

Es gibt Hinweise darauf, dass eine Störung des Eisenstoffwechsels in Verbindung mit endothelialer Dysfunktion, Endotheliitis und möglicherweise der Reaktivierung von Viren zu (eiseninduzierten) Mikrogerinnseln führt.(72,152)

Die Hyperpermeabilität der Blut-Hirn-Schranke aufgrund von vaskulärer Dysfunktion und (Mikro )Thrombosen verursacht und verstärkt die Neuroinflammation (bei der aktivierte Mikroglia und Astrozyten proinflammatorische Zytokine absondern) und damit zusammenhängende Post-Covid-Symptome (darunter kognitive Dysfunktion, Stimmungsschwankungen und autonome Dysfunktion).(151)

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Kapillardichte bei Post-Covid-Patienten (sogar noch 18 Monate nach der Infektion) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen reduziert ist und dass die Mikrozirkulation in den Geweben (einschließlich Lungen- und Herzgewebe) unterdimensioniert und unflexibel ist, was dabei hilft, Post-Covid-Symptome wie Müdigkeit, Organdysfunktion und Belastungsintoleranz zu erklären.(160) Darüber hinaus wird Covid-19 mit beschleunigter Gefäßalterung und arterieller Steifigkeit in Verbindung gebracht.(161)

Bei endothelialer Dysfunktion, Entzündungen, beschädigten Kapillaren und (Mikro-)Thrombosen kann unter anderem Pycnogenol (Pinienrindenextrakt) eingesetzt werden (Dosierung bis zu 450 mg/Tag).(81) Es hat starke entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, verbessert die Endothelfunktion mit Steigerung der Synthese des gefäßerweiternden NO (Stickstoffmonoxid) aus L-Arginin, wodurch die Gewebedurchblutung verbessert und Thrombosen entgegengewirkt wird.(81,93) Thrombosen wird auch durch die Hemmung der Thrombozyten-Hyperreaktivität entgegengewirkt, ohne die Blutungszeit zu verlängern. Auf diese Weise stärkt Pycnogenol die kleinen Blutgefäße und Kapillaren und hemmt Ödeme und (Mikro-)Blutungen. Pycnogenol hat keine Wechselwirkungen mit regulären Medikamenten. In einer Humanstudie mit 60 Post-Covid-Patienten führte die Supplementierung mit Pycnogenol (dreimal täglich 150 mg über 3 Monate) zu einer signifikant besseren Erholung im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur die Standardbehandlung erhielt.(93) Verglichen mit der Kontrollgruppe verbesserten sich in der Pycnogenol-Gruppe die Endothelfunktion und die Mikrozirkulation, die Entzündungsmarker hs-CRP (hochsensibles C-reaktives Protein) und IL-6 gingen deutlich zurück, die Werte der Blutplättchen und Gerinnungsfaktoren normalisierten sich, die Nierenfunktion verbesserte sich (Anstieg der kapillaren Filtrationsrate), der oxidative Stress nahm ab und der systolische Blutdruck sank. Die Ergebnisse des QOL-Fragebogens (Lebensqualität, einschließlich Stimmung und Müdigkeit) und der KPS (Karnofsky Performance Scale, Maß für die funktionelle Beeinträchtigung) verbesserten sich in der Pycnogenol-Gruppe signifikant. Die Studie unterstreicht, dass Pycnogenol ein vielversprechendes Nahrungsergänzungsmittel für die Behandlung von Post-Covid ist.

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Verbesserung der Endothelfunktion und der (Mikro-)Zirkulation: Pycnogenol (3,81,93,162), Alpha-Liponsäure (163), L-Carnitin/Acetyl-L-Carnitin (125), EPA/DHA (48), Magnesium (164), L-Arginin (Precursor von NO/Stickstoffmonoxid) (165,166), Ginkgo biloba (144), Vitamin C (60,167), Selen (59)

Bekämpfung von (Mikro-)Thrombosen: Pycnogenol (hemmt die Hyperreaktivität der Blutplättchen) (81,162), Quercetin (168), EPA/DHA (sorgen für ein günstiges Verhältnis von Omega-6-Fettsäuren zu Omega-3-Fettsäuren) (48,247), Vitamin K (61,171), B-Vitamine (59, 61,169), Vitamin C (170), EGCG (hemmt die Thrombozytenaggregation und den TF [Tissue Factor], die für die Gerinnungskaskade notwendig sind) (44), Ginkgo biloba (172), Curcumin (96), Magnesium (65), Vitamin D (173)

Bekämpfung von kapillarer Hyperpermeabilität und Ödemen: Pycnogenol (162), Quercetin (174), Ginkgo biloba (172), Vitamin C (175)

Auflösung von (Mikro-)Thromben: N-Acetyl-Cystein (176,177)

Mastzellaktivierung, Mastzellaktivierungssyndrom

Mastzellen (Mastozyten) sind multifunktionale Immunzellen, die sich hauptsächlich in Geweben befinden, die mit der Außenwelt in Kontakt stehen (Haut, Schleimhäute der Atemwege, Magen-Darm-Trakt und Harnwege), sowie in Bindegeweben um Blutgefäße, Nerven, glatte Muskelzellen, (Schleim-)Drüsen und Haarfollikel. Bei akutem Covid-19 ist die Aktivierung und Degranulation der Mastzellen mit dem Schweregrad des Krankheitsprozesses (Lungenentzündung, Hyperinflammation, Neuroinflammation, Thrombose, Ischämie-Reperfusionsschaden) korreliert.(178,179)

Mastzellen werden nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 aktiviert und sezernieren Histamin und andere Substanzen (darunter Leukotriene, Chemokine, PAF [platelet activating factor], IL-1-beta, IL-6, TNF-alpha), die an allergischen Reaktionen, Entzündungen und (Mikro-)Thrombosen beteiligt sind.(178,180) Ein schwerer Verlauf von akutem Covid-19 kann auf dysfunktionale, hyperreaktive Mastzellen zurückzuführen sein.(179,181) Diese Immunzellen, die auch bei der entzündungsbedingten Fibrose von Lunge, Leber, Nieren und Herz eine Rolle spielen, können nach der akuten Phase von Covid-19 überaktiv bleiben.(179,181,182)

Es kann ein MCAS (Mastzellenaktivierungssyndrom) vorliegen, eine chronische Immunerkrankung mit überaktiven Mastzellen, die stark mit einer autonomen Dysfunktion assoziiert ist.(183,184) Verschiedene (unspezifische, allergische und/oder autonome Dysfunktions-) Symptome bei Post-Covid-Patienten können die Folge einer chronischen Mastzellenaktivierung sein, so z. B. Juckreiz, Urtikaria, Haarausfall, Hitzewallungen, Angioödeme, pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, verstopfte oder laufende Nase, plötzliches Schwindelgefühl, schneller Herzschlag/Herzklopfen, POTS, Magen-Darm-Beschwerden (darunter Sodbrennen, Meteorismus, Durchfall, Bauchkrämpfe), rote, juckende und brennende Augen, Schlaflosigkeit, Überempfindlichkeit gegenüber Kälte und Hitze, Müdigkeit, Kopfschmerzen, ‘Gehirnnebel’, Small-Fiber-Neuropathie und schwankender Blutdruck.(20,181,183,185-187) Mastzellen tragen zu nozizeptiven Schmerzen (aufgrund von Gewebeschäden) und neuropathischen Schmerzen (aufgrund von Nervenfunktionsstörungen) bei. Es gibt Hinweise darauf, dass ein erhöhter IL-6-Spiegel bei Post-Covid die Aktivierung der Mastzellen fördert. Dies führt zu einem Teufelskreis, da die Mastzellen selbst auch IL-6 produzieren. Psychischer Stress und Hypoxie haben eine entzündungsfördernde Wirkung, die teilweise auf die Aktivierung von Mastzellen zurückzuführen ist.(188)

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Hemmen der Mastzellaktivierung: Quercetin (senkt auch die H1-Histaminrezeptoren) (41,189), PEA (reguliert auch hyperaktive Mastzellen herab) (190,191), EPA/DHA (192), Vitamin C (hemmt auch die Histaminsynthese in Mastzellen) (41,181), Vitamin D (41), Selen (193)

Hemmen der Degranulation (Mastzellstabilisatoren): Quercetin (41,84,180,181), PEA (191), Vitamin E (auch Herabregulation der Mastzellen) (41), Pycnogenol (194), Vitamin D (41), EGCG (84,195), Curcumin (41), L-Theanin (195), Magnesium (65,196)

Unterstützung des Histaminabbaus: SAM (197)

Autoimmunität

Ebenso wie andere Virusinfektionen, z. B. eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (oder dessen Reaktivierung), kann eine akute Covid-19-Erkrankung mit einer Autoimmunreaktion einhergehen.(3,7,26,198) Das Immunsystem wird vor allem bei schwerem akuten Covid-19 (mit Hyperinflammation) herausgefordert und kann sich dabei erschöpfen, was zu einer vorübergehenden Immunsuppression mit Lymphopenie führt. Bei dieser Dysregulation des Immunsystems kann die normale Toleranz gegenüber körpereigenen (Protein-)Antigenen versagen und es können Autoantikörper gegen eine Vielzahl von Autoantigenen gebildet werden.(7,198) Es gibt auch deutliche Hinweise darauf, dass eine Störung des Eisenstoffwechsels und eine Ferroptose Autoimmunreaktionen auslösen können.(199) Die Bildung von Autoantikörpern gegen Muskarinrezeptoren, adrenerge Rezeptoren u. a.m. wird mit einer autonomen Dysfunktion (einschließlich POTS) in Verbindung gebracht.(25) Bei manchen Menschen entwickelt oder verschlimmert sich nach einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus eine Autoimmunerkrankung, so z. B. SLE (systemischer Lupus erythematodes), Guillain-Barré-Syndrom, Vaskulitis, autoimmunhämolytische Anämie oder Multiple Sklerose.(7,198) Die Rolle der Autoimmunität bei Post-Covid scheint begrenzt zu sein.(27,28)

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Immunmodulation, Bekämpfung von Autoimmunreaktionen: Quercetin (200), EGCG (91), Resveratrol (201), Berberin (202), Vitamin C (203), EPA/DHA (204), Vitamin D (205), Vitamin E (206), Selen (59), Zink (86), Alpha-Liponsäure (87)

Gestörter Eisenstoffwechsel, Hyperferritinämie und Ferroptose

Eine Fehlregulierung des Eisenstoffwechsels mit Erhöhung des Ferritin-Serumspiegels ist für verschiedene Virusinfektionen wie (akutes) Covid-19 und chronische Hepatitis C charakteristisch.(33,59,207-209) Bei schwerem Covid-19 ist die Hyperferritinämie mit einer Anämie und einer schlechteren Prognose assoziiert, bei chronischer Hepatitis C mit einer beschleunigten Leberfibrose und einem erhöhten Risiko für ein Leberzellkarzinom.(32,33,208-210) Wie der Eisenstoffwechsel bei Covid-19 aus dem Lot gerät, ist noch nicht vollständig geklärt. Covidin, ein Peptid, das nach dem Abbau des SARS-CoV-2-Spike-Proteins gebildet wird, könnte den Eisenstoffwechsel beeinträchtigen, da es dem Hormon Hepcidin, das die Eisenhomöostase im Körper reguliert, sehr ähnlich ist.(208) Die Dysregulation des Eisenstoffwechsels bei Covid-19 führt zu einer intrazellulären Eisenakkumulation, die für die Virusreplikation vorteilhaft, aber für die Zellen selbst ungünstig ist.(43) Durch Eisen verursachter oxidativer Stress – und auch oxidativer Stress, der durch mitochondriale Dysfunktion verursacht wird – kann Zellbestandteile (Lipide, Nukleinsäuren, Proteine) schwer schädigen und zur Ferroptose führen.(211,212)

Ferroptose, der Begriff wurde 2012 eingeführt, ist eine eiseninduzierte Form der programmierten Nekrose. Sie ist durch eine intrazelluläre Eisenakkumulation, eine Glutathiondepletion, eine Abnahme der Aktivität der Glutathionperoxidase (GPX4) und eine umfangreiche, tödliche (Membran-)Lipidperoxidation gekennzeichnet.(207,212-214) Bei Glutathionmangel steigt das Risiko einer Ferroptose. Im Gegensatz zur Apoptose hat der Zellzerfall durch Ferroptose eine starke entzündungsfördernde (und profibrotische) Wirkung, die teilweise auf die Freisetzung von freien Radikalen, Eisen, Ferritin und DAMPs (damage-associated molecular patterns) zurückzuführen ist. Die Folge sind Entzündungen, Schädigungen und Ferroptose des angrenzenden Gewebes. Es entsteht ein Teufelskreis, in dem die Entzündung (Aktivierung von NF-kappa-B mit erhöhter Synthese von IL-1-beta, IL-6 und TNF-alpha) und die Gewebe- und Organschäden andauern und chronisch werden können.(33,214) Es wird angenommen, dass Makrophagen und Monozyten im eiseninduzierten Entzündungsprozess eine zentrale Rolle spielen.(33) Die Anhäufung von Eisen und die Ferroptose in Makrophagen ist mit einer beschleunigten Atherosklerose assoziiert, vermutlich auch bei Post-Covid-Patienten.(215,216) Die Ferroptose von Immunzellen kann zu einer Dysfunktion des Immunsystems führen. So ist beispielsweise die Ferroptose von T-Lymphozyten mit einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen assoziiert.(127)

Die Ferroptose ist Teil der Pathogenese zahlreicher Krankheiten, darunter Covid-19, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, Lungenerkrankungen (einschließlich COPD, Asthma, Lungenfibrose, Lungeninfektionen), Entzündungskrankheiten, Parodontitis, Ischämie-Reperfusionsschäden Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Atherosklerose, metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes, Endometriose, Muskelerkrankungen (einschließlich Sarkopenie), entzündliche Darmerkrankungen, Nierenschäden, Autoimmunerkrankungen, Schlaganfall, Hirnblutungen und Hirnverletzungen.(72,122,199,207,211,212,214,215,217-220,245,246) Anämie kann durch (pathologische) Ferroptose der roten Blutkörperchen und ihrer Vorläuferzellen entstehen, während Immunstörungen durch Ferroptose von Immunzellen entstehen können.(159) Ferroptose kann auch bei der Mastzellaktivierung eine Rolle spielen.(220)

Der Ferroptose wird durch Eisenchelatbildung (Einfangen freier Eisenionen), durch Erhöhung des intrazellulären Glutathionspiegels und durch Schutz der Zelle vor oxidativem Stress (insbesondere vor Lipidperoxidation) entgegengewirkt.(217) Studien haben gezeigt, dass Nährstoffe, die Nrf2 hochregulieren (wie Vitamin E, Zink und Quercetin) die Ferroptose hemmen.(122,154,218,219)

Es gibt starke Hinweise darauf, dass die Dysregulation des Eisenstoffwechsels bei Post-Covid-Patienten fortbestehen kann und zu dem langwierigen Krankheitsprozess und der Fibrosierung von Geweben und Organen beiträgt.(33,34,221) In einer Humanstudie wurde bei 24 Post-Covid-Patienten eine Hyperferritinämie diagnostiziert, wobei die Höhe des Ferritinspiegels mit dem Schweregrad der Ermüdung korrelierte.(222) Eine Dysregulation des Eisenstoffwechsels kann ein Zeichen für die Persistenz von SARS-CoV-2 oder die Reaktivierung eines anderen (eisenliebenden) Virus sein. In einer klinischen Studie mit Patienten mit chronischer Hepatitis C kam es nach Eradikation des Hepatitis-C-Virus zu einer vollständigen Normalisierung des Eisenstoffwechsels.(209) Dies bedeutet, dass die abnorme Eisenhomöostase entweder durch das Virus selbst verursacht wird oder mit den Folgen der Viruspräsenz zusammenhängt wie z. B. mit (chronischen) Entzündungen und oxidativem Stress. Bei (Post-)Covid ist vermutlich beides der Fall.(32,208)

Die Dysregulation des Eisenstoffwechsels und die Ferroptose bei (Post-)Covid wird unter anderem mit endothelialer Dysfunktion, Mikrogerinnsel-Bildung, Gewebeschäden und -fibrosierung (u. a. von Lunge, Leber, Herz, Nieren und Nervengewebe), kognitiver Dysfunktion, Mukormykose (einer schweren Pilzinfektion), Angstzuständen, Depressionen, Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Ageusie und Anosmie in Verbindung gebracht.(32,33,152,207,208,211,212,214,218,223)

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Regulation der Eisenhomöostase: Lactoferrin (35,36), Curcumin (43) Eisenchelatbildung: Lactoferrin (43), Curcumin (43), Quercetin (43,38,224), Alpha-Liponsäure (43), EGCG (44,225), Berberin (46)

Hemmung der Ferroptose: Ubiquinol (122,217,219), Vitamin E (Tocopherole und Tocotrienole) (61,122,154,212,223), Zink (218), Quercetin (224), DHA (Docosahexaensäure) (226) Vitamin K (227), Astaxanthin (122,228), Ginkgo biloba/Luteolin (229), Curcumin (224,225,230), Selen (Erhöhung der GPX4-Aktivität) (212), Berberin (46,231,232)

Erhöhung der Glutathionkonzentration: N-Acetylcystein (217,233), (gut resorbierbares) Glutathion, Curcumin (stimuliert die Glutathionsynthese) (234), Quercetin (stimuliert die Glutathionsynthese) (234)

Gewebe- und Organschäden

Beim Durchleiden von Covid-19 und Post-Covid können Gewebe und Organe (schwer) geschädigt werden.(7,16,84,235) Bei (Post-)Covid kommt es zu einer Hochregulation von TGF-beta (transforming growth factor-beta), einem Zytokin, das bei der Fibrose (Bindegewebsbildung) eine zentrale Rolle spielt.(84) Um eine Fibrose (mit Funktionsverlust) gezielt zu bekämpfen, können Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt werden, die TGF-beta hemmen.

Orthomolekulare Nahrungsergänzung

Fibrose-Hemmung: Curcumin (41,84), Vitamin K (37,61,171), EGCG (44), Pycnogenol (236), Resveratrol (237), Quercetin (238), Alfa-Liponsäure (239), Berberin (231,239), Ubiquinol (240), PEA (241), Niacinamid (242), N-Acetylcystein (239), Vitamin D (60,239,243,244), Taurin (239)

Literaturverweise

  1. World Health Organization (WHO). A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus, 6 October 2021.
  2. Ballering AV et al. Lifelines Corona Research Initiative. Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. Lancet. 2022;400:452-61.
  3. Davis HE et al. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023:1-14.
  4. Wulf Hanson S et al. A global systematic analysis of the occurrence, severity, and recovery pattern of long COVID in 2020 and 2021. medRxiv. 2022:2022.05.26.22275532.
  5. Global Burden of Disease Long COVID Collaborators; Wulf Hanson S et al. Estimated global proportions of individuals with persistent fatigue, cognitive, and respiratory symptom clusters following symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA. 2022;328:1604-15.
  6. European Centre for Disease Prevention and Control. Prevalence of post COVID-19 condition symptoms: a systematic review and meta-analysis of cohort study data stratified by recruitment setting. 27 October 2022. ECDC: Stockholm; 2022.
  7. Choutka J et al. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat Med. 2022;28:911-23.
  8. Arjun MC et al. Characteristics and predictors of Long COVID among diagnosed cases of COVID-19. PLoS One. 2022;17:e0278825.
  9. Antonelli M et al. Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2. Lancet. 2022;399:2263-4.
  10. Wang S et al. Associations of depression, anxiety, worry, perceived stress, and loneliness prior to infection with risk of post-COVID-19 conditions. JAMA Psychiatry. 2022;79:1081-91.
  11. Subramanian A et al. Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults. Nat Med. 2022;28:1706-14.
  12. Sudre CH et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med. 2021;27:626-31.
  13. Lopez-Leon S et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11:16144.
  14. C-support, nazorg covid-19. www.c-support.nu/feiten-en-cijfers/
  15. Iqbal FM et al. Characteristics and predictors of acute and chronic post-COVID syndrome: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021;36:100899.
  16. Proal AD et al. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms. Front Microbiol. 2021;12:698169.
  17. Denaro CA et al. COVID-19 and neurodegeneration: the mitochondrial connection. Aging Cell. 2022;21:e13727.
  18. Farisogullari B et al. COVID-19-associated arthritis: an emerging new entity? RMD Open. 2022;8:e002026.
  19. Boldrini M et al. How COVID-19 affects the brain. JAMA Psychiatry. 2021;78:682-3.
  20. Carmona-Torre F et al. Dysautonomia in COVID-19 patients: a narrative review on clinical course, diagnostic and therapeutic strategies. Front Neurol. 2022;13:886609.
  21. Larsen NW et al. Characterization of autonomic symptom burden in long COVID: a global survey of 2,314 adults. Front Neurol. 2022;13:1012668.
  22. Colbenson GA et al. Post-intensive care syndrome: impact, prevention, and management. Breathe (Sheff). 2019;15:98-101.
  23. Franssen FM et al. Langdurige klachten na covid-19. Ned Tijdschr Geneeskd. 2022;166:D6413.
  24. Mo X et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J. 2020;55:2001217.
  25. Batiha GE et al. Pathophysiology of post-COVID syndromes: a new perspective. Virol J. 2022;19:158.
  26. O’Donnell JS et al. Chronic SARS-CoV-2, a cause of post-acute COVID-19 sequelae (Long-COVID)? Front Microbiol. 2021;12:724654.
  27. Klein J et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592.
  28. Schultheiß C et al. The IL-1?, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3:100663.
  29. Mantovani A et al. Long COVID: where we stand and challenges ahead. Cell Death Differ. 2022;29:1891-900.
  30. Randall RE et al. Within host RNA virus persistence: mechanisms and consequences. Curr Opin Virol. 2017;23:35-42.
  31. Doykov I et al. ‘The long tail of Covid-19’ – The detection of a prolonged inflammatory response after a SARS-CoV-2 infection in asymptomatic and mildly affected patients. F1000Res. 2020;9:1349.
  32. Edeas M et al. Iron: innocent bystander or vicious culprit in COVID-19 pathogenesis? Int J Infect Dis. 2020;97:303-5.
  33. Sonnweber T et al. Persisting alterations of iron homeostasis in COVID?19 are associated with non?resolving lung pathologies and poor patients’performance: a prospective observational cohort study. Respir Res. 2020;21:276.
  34. Mandal S et al. ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19. Thorax. 2021;76:396-8.
  35. Einerhand AW et al. Can lactoferrin, a natural mammalian milk protein, assist in the battle against COVID-19? Nutrients. 2022;14:5274.
  36. Rosa L et al. Ambulatory COVID-19 patients treated with lactoferrin as a supplementary antiviral agent: a preliminary study. J Clin Med. 2021;10:4276.
  37. Gasmi M et al. Quercetin in the prevention and treatment of coronavirus infections: a focus on SARS-CoV-2. Pharmaceuticals. 2022;15:1049.
  38. Xiao L et al. Quercetin and iron metabolism: what we know and what we need to know. Food Chem Toxicol. 2018;114:190-203.
  39. Chakravarti R et al. A review on potential of natural products in the management of COVID-19. RSC Adv. 2021;11:16711-35.
  40. Dabbagh-Bazarbachi H et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62:8085-93.
  41. Kakavas S et al. The complex interplay between immunonutrition, mast cells, and histamine signaling in COVID-19. Nutrients. 2021;13:3458.
  42. Thimmulappa RK et al. Antiviral and immunomodulatory activity of curcumin: a case for prophylactic therapy for COVID-19. Heliyon. 2021;7:e06350.
  43. Carota G et al. Role of iron chelation and protease inhibition of natural products on COVID-19 infection. J Clin Med. 2021;10:2306.
  44. Zhang Z et al. Potential protective mechanisms of green tea polyphenol EGCG against COVID-19. Trends Food Sci Technol. 2021;114:11-24.
  45. Babalghith AO et al. The role of berberine in Covid-19: potential adjunct therapy. Inflammopharmacology. 2022;30:2003-16.
  46. Gholampour F et al. Berberine protects the liver and kidney against functional disorders and histological damages induced by ferrous sulfate. Iran J Basic Med Sci. 2018;21:476-82.
  47. Goc A et al. Polyunsaturated omega-3 fatty acids inhibit ACE2-controlled SARS-CoV-2 binding and cellular entry. Sci Rep. 2021;11:5207.
  48. Yang CP et al. Long COVID and long chain fatty acids (LCFAs): psychoneuroimmunity implication of omega-3 LCFAs in delayed consequences of COVID-19. Brain Behav Immun. 2022;103:19-27.
  49. Balkrishna A et al. Withanone from Withania somnifera may inhibit novel coronavirus (COVID-19) entry by disrupting interactions between viral S-protein receptor binding domain and host ACE2 receptor. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1111-3.
  50. Yuan-Pin Hung et al. Gut dysbiosis during COVID-19 and potential effect of probiotics. Microorganisms. 2021;9:1605.
  51. Yasukawa Z et al. Effect of repeated consumption of partially hydrolyzed guar gum on fecal characteristics and gut microbiota: a randomized, double-blind, placebo-controlled, and parallel-group clinical trial. Nutrients. 2019;11:2170.
  52. Carlson J et al. In vitro analysis of partially hydrolyzed guar gum fermentation on identified gut microbiota. Anaerobe. 2016;42:60-6.
  53. Khani N et al. Postbiotics as potential promising tools for SARS-CoV-2 disease adjuvant therapy. J Appl Microbiol. 2022;132:4097-111.
  54. Dix C et al. Bioavailability of a novel form of microencapsulated bovine lactoferrin and its effect on inflammatory markers and the gut microbiome: a pilot study. Nutrients. 2018;10:1115.
  55. Vega-Bautista A et al. The impact of lactoferrin on the growth of intestinal inhabitant bacteria. Int J Mol Sci. 2019;20:4707.
  56. Kowalczyk P et al. The lactoferrin phenomenon – a miracle molecule. Molecules. 2022;27:2941.
  57. Lyu YL et al. Biological activities underlying the therapeutic effect of quercetin on inflammatory bowel disease. Mediators Inflamm. 2022;2022:5665778.
  58. Xu L et al. Potential application of tea polyphenols to the prevention of COVID-19 infection: based on the gut-lung axis. Front Nutr. 2022;9:899842.
  59. Mohammadi AH et al. An overview on role of nutrition on COVID-19 immunity: accumulative review from available studies. Clin Nutr Open Sci. 2023;47:6-43.
  60. Singh S et al. Therapeutic potential of nutraceuticals and dietary supplements in the prevention of viral diseases: a review. Front Nutr. 2021;8:679312.
  61. Daei Sorkhabi A et al. Vitamin supplementation as a potential adjunctive therapeutic approach for COVID-19: biological and clinical plausibility. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2021;33:55-77.
  62. Grudlewska-Buda K et al. The variable nature of vitamin C – does it help when dealing with coronavirus? Antioxidants (Basel). 2022;11:1247.
  63. Barrea L et al. Dietary recommendations for post-COVID-19 syndrome. Nutrients. 2022;14:1305.
  64. Akbar MR et al. (2021) Low serum 25-hydroxyvitamin D (Vitamin D) level is associated with susceptibility to COVID-19, severity, and mortality: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2021;8:660420.
  65. Trapani V et al. The relevance of magnesium homeostasis in COVID-19. Eur J Nutr. 2022;61:625-36.
  66. Singh K et al. Probiotics: A potential immunomodulator in COVID-19 infection management. Nutr Res. 2021;87:1-12.
  67. Campione E et al. Lactoferrin as protective natural barrier of respiratory and intestinal mucosa against coronavirus Infection and Inflammation. Int J Mol Sci. 2020;21:4903.
  68. Di Pierro F et al. Quercetin as a possible complementary agent for early-stage COVID-19: Concluding results of a randomized clinical trial. Front Pharmacol. 2023;13:1096853.
  69. Van Brummelen R et al. The potential role of resveratrol as supportive antiviral in treating conditions such as COVID-19 – A formulator’s perspective. Biomed Pharmacother. 2022;148:112767.
  70. Su Y et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell. 2022;185:881-95.
  71. Gold JE et al. Investigation of long COVID prevalence and its relationship to Epstein-Barr virus reactivation. Pathogens. 2021;10:763.
  72. Kell DB et al. No effects without causes: the iron dysregulation and dormant microbes hypothesis for chronic, inflammatory diseases. Biol Rev Camb Philos Soc. 2018;93:1518-57.
  73. Blitshteyn S et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) and other autonomic disorders after COVID-19 infection: a case series of 20 patients. Immunol Res. 2021;69:205-11.
  74. Di Pierro F et al. Possible therapeutic role of a highly standardized mixture of active compounds derived from cultured Lentinula edodes mycelia (AHCC) in patients infected with 2019 novel coronavirus. Minerva Gastroenterol Dietol. 2020;66:172-6.
  75. Kim CH et al. Antiviral activities of quercetin and isoquercitrin against human herpesviruses. Molecules. 2020;25:2379.
  76. Abba Y et al. Antiviral activity of resveratrol against human and animal viruses. Adv Virol. 2015;2015:184241.
  77. Maple PA. COVID-19, SARS-CoV-2 vaccination, and human herpesviruses infections. Vaccines. 2023;11:232.
  78. Phetsouphanh C et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23:210-6.
  79. Ong SW et al. Persistent symptoms and association with inflammatory cytokine signatures in recovered coronavirus disease 2019 patients. Open Forum Infect Dis. 2021;8:ofab156.
  80. Fernandez-Ayala DJ et al. Age-related mitochondrial dysfunction as a key factor in COVID-19 disease. Exp Gerontol. 2020;111147.
  81. Weichmann F et al. Projected supportive effects of pycnogenol in patients suffering from multi-dimensional health impairments after a SARS-CoV2 infection. Int J Antimicrob Agents. 2020;56:106191.
  82. Tastan B et al. Targeting NLRP3 inflammasome with Nrf2 inducers in central nervous system disorders. Front Immunol. 2022;13:865772.
  83. Manjunath SH et al. Antiviral, immunomodulatory, and anticoagulant effects of quercetin and its derivatives: potential role in prevention and management of COVID-19. J Pharm Anal. 2022;12:29-34.
  84. Legrand D. Overview of lactoferrin as a natural immune modulator. J Pediatr. 2016;173(Suppl):S10-5.
  85. Chourasia M et al. EGCG, a green tea catechin, as a potential therapeutic agent for symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Molecules. 2021;26:1200.
  86. Dhawan M et al. Immunomodulatory effects of zinc and its impact on COVID-19 severity. Ann Med Surg (Lond). 2022;77:103638.
  87. Liu W et al. The immunomodulatory effect of alpha-lipoic acid in autoimmune diseases. Biomed Res Int. 2019;2019:8086257.
  88. Davinelli S et al. Targeting NRF2-KEAP1 axis by omega-3 fatty acids and their derivatives: emerging opportunities against aging and diseases. Free Radic Biol Med. 2022;193(Pt 2):736-50.
  89. Arnardottir H et al. Stimulating the resolution of inflammation through omega-3 polyunsaturated fatty acids in COVID-19: rationale for the COVID-Omega-F trial. Front Physiol. 2021;11:624657.
  90. Kim JM et al. The roles of catechins in regulation of systemic inflammation. Food Sci Biotechnol. 2022;31:957-70.
  91. Menegazzi M et al. Protective effect of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) in diseases with uncontrolled immune activation: could such a scenario be helpful to counteract COVID-19? Int J Mol Sci. 2020;21:5171.
  92. Keppel Hesselink JM et al. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int J Inflam. 2013;2013:151028.
  93. Belcaro G et al. Preventive effects of pycnogenol on cardiovascular risk factors (including endothelial function) and microcirculation in subjects recovering from coronavirus disease 2019 (COVID-19). Minerva Med. 2022;113:300-8.
  94. Ahmadi AR et al. Astaxanthin protective barrier and its ability to improve the health in patients with COVID-19. Iran J Microbiol. 2021;13:434-41.
  95. Davinelli S et al. Astaxanthin as a modulator of Nrf2, NF-?B, and their crosstalk: molecular mechanisms and possible clinical applications. Molecules. 2022;27:502.
  96. Rattis BAC et al. Curcumin as a potential treatment for COVID-19. Front Pharmacol. 2021;12:675287.
  97. Babaei F et al. Curcumin (a constituent of turmeric): new treatment option against COVID-19. Food Sci Nutr. 2020;8:5215-27.
  98. Egbujor MC et al. The role of organosulfur compounds as Nrf2 activators and their antioxidant effects. Antioxidants 2022;11:1255.
  99. Ashrafizadeh M et al. Therapeutic and biological activities of berberine: The involvement of Nrf2 signaling pathway. J Cell Biochem. 2020;121:1575-85.
  100. Visser MP et al. Effects of vitamin D and K on interleukin-6 in COVID-19. Front Nutr. 2022;8:761191.
  101. Saleh J et al. Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis. Mitochondrion. 2020;54:1-7.
  102. Singh KK et al. Decoding SARS-CoV-2 hijacking of host mitochondria in pathogenesis of COVID-19. Am J Physiol Cell Physiol. 2020;19:C258–67.
  103. Nunn AV et al. Understanding long COVID; mitochondrial health and adaptation – old pathways, new problems. Biomedicines. 2022;10:3113.
  104. Alfarouk KO et al. Of mitochondrion and COVID-19. J Enzyme Inhib Med Chem. 2021;36:1258-67.
  105. Piotrowicz K et al. Post-COVID-19 acute sarcopenia: physiopathology and management. Aging Clin Exp Res, 2021;33:2887-98.
  106. Archer SL et al. SARS-CoV-2 mitochondriopathy in COVID-19 pneumonia exacerbates hypoxemia. Redox Biol. 2022;58:102508.
  107. Memme JM et al. Exercise and mitochondrial health. J Physiol. 2021;599:803-17.
  108. McGuire PJ. Mitochondrial dysfunction and the aging immune system. Biology. 2019;8:26.
  109. Sumbalová Z et al. Reduced platelet mitochondrial respiration and oxidative phosphorylation in patients with post COVID-19 syndrome are regenerated after spa rehabilitation and targeted ubiquinol therapy. Front Mol Biosci. 2022;9:1016352.
  110. Sweetman E et al. A SWATH-MS analysis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome peripheral blood mononuclear cell proteomes reveals mitochondrial dysfunction. J Transl Med. 2020;18:365.
  111. Gatti P et al. Mitochondria targeted viral replication and survival strategies – prospective on SARS-CoV-2. Front Pharmacol. 2020;11:578599.
  112. Cavezzi A et al. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review. Clin Pract. 2020;10:1271.
  113. Prasun P. COVID-19: a mitochondrial perspective. DNA Cell Biol. 2021;40:713-9.
  114. Wolff D et al. Risk factors for Covid-19 severity and fatality: a structured literature review. Infection. 2021;49:15-28.
  115. Nam HS et al. Mitochondria in chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: where are we now? Biomark Med. 2017;11:475-89.
  116. Mollazadeh H et al. Effects of statins on mitochondrial pathways. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021;12:237-51.
  117. Arena R et al. Mapping one million COVID-19 deaths and unhealthy lifestyle behaviors in the United States: recognizing the syndemic pattern and taking action. Am J Med. 2022;135:1288-95.
  118. Jimeno-Almazán A et al. Post-COVID-19 syndrome and the potential benefits of exercise. Int J Environ Res Public Health. 2021;18:5329.
  119. Kucharska J et al. Benefit of mountain spa rehabilitation and ubiquinol treatment in patients with post-COVID-19 syndrome. Bratisl Lek Listy. 2023;124:89-96.
  120. Chen L et al. PGC-1?-mediated mitochondrial quality control: molecular mechanisms and implications for heart failure. Front Cell Dev Biol. 2022;10:871357.
  121. Polonikov A. Endogenous deficiency of glutathione as the most likely cause of serious manifestations and death in COVID-19 patients. ACS Infect Dis. 2020;6:1558-62.
  122. Rizzardi N et al. Natural astaxanthin is a green antioxidant able to counteract lipid peroxidation and ferroptotic cell death. Int J Mol Sci. 2022;23:15137.
  123. Pagano G et al. Potential roles of mitochondrial cofactors in the adjuvant mitigation of proinflammatory acute infections, as in the case of sepsis and COVID-19 pneumonia. Inflamm Res. 2021;70:159-70.
  124. Dragomanova S et al. Therapeutic potential of alpha-lipoic acid in viral infections, including COVID-19. Antioxidants (Basel). 2021;10:1294.
  125. DePace NL et al. Clinical autonomic and mitochondrial disorders: diagnosis, prevention, and treatment for mind-body wellness. Springer International Publishing; 2019. ISBN 978-3-030-17016-5.
  126. Shi W et al. The critical role of epigallocatechin gallate in regulating mitochondrial metabolism. Future Med Chem. 2018;10:795-809.
  127. Septembre-Malaterre A et al. Focus on the high therapeutic potentials of quercetin and its derivatives. Phytomed Plus. 2022;2:100220.
  128. Zhou J et al. Resveratrol improves mitochondrial biogenesis function and activates PGC-1? pathway in a preclinical model of early brain injury following subarachnoid hemorrhage. Front Mol Biosci. 2021;8:620683.
  129. Hamidie RD et al. Curcumin induces mitochondrial biogenesis by increasing cyclic AMP levels via phosphodiesterase 4A inhibition in skeletal muscle. Br J Nutr. 2021;126:1642-50.
  130. Rainey NE et al. Curcumin, a multifaceted hormetic agent, mediates an intricate crosstalk between mitochondrial turnover, autophagy, and apoptosis. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:3656419.
  131. Barbiera A et al. Taurine administration counteracts aging-associated impingement of skeletal muscle regeneration by reducing inflammation and oxidative stress. Antioxidants (Basel). 2022;11:1016.
  132. De Luca A et al. Taurine: the appeal of a safe amino acid for skeletal muscle disorders. J Transl Med. 2015;13:243.
  133. Huskisson E et al. The role of vitamins and minerals in energy metabolism and well-being. J Int Med Res. 2007;35:277-89.
  134. Pilar Valdecantos M et al. Essential role of Nrf2 in the protective effect of lipoic acid against lipoapoptosis in hepatocytes. Free Radic Biol Med. 2015;84:263-78.
  135. Xu D et al. Antioxidant activities of quercetin and its complexes for medicinal application. Molecules 2019;24:1123.
  136. Ashrafizadeh M et al. Curcumin activates the Nrf2 pathway and induces cellular protection against oxidative injury. Curr Mol Med. 2020;20:116-33.
  137. Luu Quoc Q et al. Administration of vitamin E attenuates airway inflammation through restoration of Nrf2 in a mouse model of asthma. J Cell Mol Med. 2021;25:6721-32.
  138. Farkhondeh T et al. The therapeutic effect of resveratrol: focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020;127:110234.
  139. Na HK et al. Modulation of Nrf2-mediated antioxidant and detoxifying enzyme induction by the green tea polyphenol EGCG. Food Chem Toxicol. 2008;46:1271-8.
  140. D’Amico R et al. Modulation of NRF-2 pathway contributes to the therapeutic effects of Boswelliaserrata gum resin extract in a model of experimental autoimmune myocarditis. Antioxidants (Basel). 2022;11:2129.
  141. Roy A et al. Evaluation of bioactive compounds from Boswellia serrata against SARS-CoV-2. Vegetos. 2022;35:404-14.
  142. Berridge MJ. Vitamin D, reactive oxygen species and calcium signalling in ageing and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016;371:20150434.
  143. Durg S et al. Withania somnifera (Ashwagandha) in neurobehavioural disorders induced by brain oxidative stress in rodents: a systematic review and meta-analysis. J Pharm Pharmacol. 2015;67:879-99.
  144. Silva H et al. Cardiovascular activity of Ginkgo biloba – an insight from healthy subjects. Biology. 2023;12:15.
  145. Ashrafizadeh M et al. Astaxanthin and Nrf2 signaling pathway: a novel target for new therapeutic approaches. Mini Rev Med Chem. 2022;22:312-21.
  146. Chen L et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D exerts an antiaging role by activation of Nrf2-antioxidant signaling and inactivation of p16/p53-senescence signaling. Aging Cell. 2019;18:e12951.
  147. Toru S et al. Autonomic dysfunction and orthostatic hypotention caused by vitamin B12 deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:804-5.
  148. Wadhwania R. Is vitamin D deficiency implicated in autonomic dysfunction? J Pediatr Neurosci. 2017;12:119-123.
  149. Uchitomi R et al. Vitamin D and sarcopenia: potential of vitamin D supplementation in sarcopenia prevention and treatment. Nutrients. 2020;12:3189.
  150. Gerotziafas GT et al. Persisting endothelial cell activation and hypercoagulability after COVID-19 recovery – the prospective observational ROADMAP-post COVID-19 study. Hemato. 2022;3:111-21.
  151. Pretorius E et al. Prevalence of symptoms, comorbidities, fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC). Cardiovasc Diabetol. 2022;21:148.
  152. Kell DB et al. A central role for amyloid fibrin microclots in long COVID/PASC: origins and therapeutic implications. Biochem J. 2022;479:537-59.
  153. Chang R et al. SARS-CoV-2 mediated endothelial dysfunction: the potential role of chronic oxidative stress. Front Physiol. 2021;11:605908.
  154. Zhang H et al. Ferroptosis of endothelial cells in vascular diseases. Nutrients. 2022;14:4506.
  155. Inanc IH et al. Autonomic dysfunction and metabolic disorders as the possible sequelae of COVID-19 infection. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26:5587-95.
  156. Janaszak-Jasiecka A et al. Endothelial dysfunction driven by hypoxia – the influence of oxygen deficiency on NO bioavailability. Biomolecules. 2021;11:982.
  157. Zhang S et al. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. J Hematol Oncol. 2020;13:120.
  158. Vinayagam S, Sattu K. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs. Life Sci. 2020;260:118431.
  159. Chen Z et al. Targeting ferroptosis for blood cell-related diseases. J Drug Target. 2022;30:244-58.
  160. Osiaevi I et al. Persistent capillary rarefication in long COVID syndrome. Angiogenesis. 2023;26:53-61.
  161. Zota IM et al. Acute and long-term consequences of COVID-19 on arterial stiffness – a narrative review. Life (Basel). 2022;12:781.
  162. Losso JN. The potential of dietary bioactive compounds against SARS-CoV-2 and COVID-19-induced endothelial dysfunction. Molecules. 2022;27:1623.
  163. Badran M et al. Alpha lipoic acid improves endothelial function and oxidative stress in mice exposed to chronic intermittent hypoxia. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:4093018.
  164. Maier JA et al. Low magnesium promotes endothelial cell dysfunction: implications for atherosclerosis, inflammation and thrombosis. Biochim Biophys Acta. 2004;1689:13-21.
  165. Fiorentino G et al. Effects of adding L-arginine orally to standard therapy in patients with COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Results of the first interim analysis. EClinicalMedicine. 2021;40:101125.
  166. Tosato M et al. Effects of l-arginine plus vitamin C supplementation on physical performance, endothelial function, and persistent fatigue in adults with long COVID: a single-blind randomized controlled trial. Nutrients. 2022;14:4984.
  167. Ashor AW et al. Effect of vitamin C on endothelial function in health and disease: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Atherosclerosis. 2014;235:9-20.
  168. Choi JH et al. Comparative effect of quercetin and quercetin-3-O-?-d-glucoside on fibrin polymers, blood clots, and in rodent models. J Biochem Mol Toxicol. 2016;30:548-58.
  169. Shakoor H et al. Be well: a potential role for vitamin B in COVID-19. Maturitas. 2021;144:108-11.
  170. May CN et al. Therapeutic potential of megadose vitamin C to reverse organ dysfunction in sepsis and COVID-19. Br J Pharmacol. 2021;178:3864-8.
  171. Janssen R et al. Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Coronavirus disease 2019. Br J Nutr. 2021;126:191-8.
  172. Belwal T et al. Chapter 3.19 – Ginkgo biloba. Nonvitamin and nonmineral nutritional supplements 2019;241-50.
  173. Cimmino G et al. Vitamin D inhibits IL-6 pro-atherothrombotic effects in human endothelial cells: a potential mechanism for protection against COVID-19 infection? J Cardiovasc Dev Dis. 2022;9:27.
  174. Wróbel-Biedrawa D et al. A flavonoid on the brain: quercetin as a potential therapeutic agent in central nervous system disorders. Life (Basel). 2022;12:591.
  175. Parker WH et al. Intracellular ascorbate prevents endothelial barrier permeabilization by thrombin. J Biol Chem. 2015;290:21486-97.
  176. Martinez de Lizarrondo S et al. Potent thrombolytic effect of N-acetylcysteine on arterial thrombi. Circulation. 2017;136:646-60.
  177. Faille D et al. Resistance to fibrinolysis in critically ill patients with COVID-19 can be overcome by N-acetylcysteine in vitro. ISTH 2021 Congress.
  178. Conti P et al. Mast cells activated by SARS-CoV-2 release histamine which increases IL-1 levels causing cytokine storm and inflammatory reaction in COVID-19. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34:1629-32.
  179. Da Silveira Gorman R et al. Connecting the dots in emerging mast cell research: do factors affecting mast cell activation provide a missing link between adverse COVID-19 outcomes and the social determinants of health? Med Sci (Basel). 2022;10:29.
  180. Demopoulos C et al. COVID-19, microthromboses, inflammation and platelet activating factor. Biofactors. 2020;46:927-33.
  181. Afrin LB et al. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int J Infect Dis. 2020;100:327-32.
  182. Wechsler JB et al. Mast cell activation is associated with post-acute COVID-19 syndrome. Allergy. 2022;77:1288-91.
  183. Kohno R et al. Mast cell activation disorder and postural orthostatic tachycardia syndrome: a clinical association. J Am Heart Assoc. 2021;10:e021002.
  184. Afrin LB et al. Diagnosis of mast cell activation syndrome: a global “consensus-2”. Diagnosis (Berl). 2021;8:137-52.
  185. Larsen NW et al. Preparing for the long-haul: autonomic complications of COVID-19. Auton Neurosci. 2021;235:102841.
  186. Nurek M et al. Recommendations for the recognition, diagnosis, and management of long COVID: a Delphi study. Br J Gen Pract. 2021;71:e815-25.
  187. Novak P et al. Mast cell disorders are associated with decreased cerebral blood flow and small fiber neuropathy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;128:299-306.e1.
  188. Theoharides TC. Effect of psychological stress on mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125:388-92.
  189. Hattori M et al. Quercetin inhibits transcriptional up-regulation of histamine H1 receptor via suppressing protein kinase C-?/extracellular signal-regulated kinase/poly(ADP-ribose) polymerase-1 signaling pathway in HeLa cells. Int Immunopharmacol. 2013;15:232-9.
  190. De Filippis D et al. New insights in mast cell modulation by palmitoylethanolamide. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2013;12:78-83.
  191. Gigante A et al. Sodium chromo-glycate and palmitoylethanolamide: a possible strategy to treat mast cell-induced lung inflammation in COVID-19. Med Hypotheses. 2020;143:109856.
  192. Wang X et al. n-3 Polyunsaturated fatty acids and mast cell activation. J Leukoc Biol. 2015;97:859-71.
  193. Safaralizadeh R et l. Influence of selenium on mast cell mediator release. Biol Trace Elem Res. 2013;154:299-303.
  194. Sharma SC et al. Pycnogenol inhibits the release of histamine from mast cells. Phythother Res. 2003;17:66-9.
  195. Finn DF et al. Twenty-first century mast cell stabilizers. Br J Pharmacol. 2013;170:23-37.
  196. Takemoto S et al. Magnesium deficiency induces the emergence of mast cells in the liver of rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2013;59:560-3.
  197. Stark H. Histamine H4 receptor: a novel drug target in immunoregulation and inflammation. London: Versita; 2013. p80-1.
  198. Cañas CA. The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals. Med Hypotheses. 2020;145:110345.
  199. Lai B et al. Ferroptosis and autoimmune diseases. Front Immunol. 2022;13:916664.
  200. Shen P et al. Potential implications of quercetin in autoimmune diseases. Front Immunol. 2021;12:689044.
  201. Oliveira AL et al. Resveratrol role in autoimmune disease – a mini-review. Nutrients. 2017;9:1306.
  202. Ehteshamfar SM et al. Anti-inflammatory and immune-modulatory impacts of berberine on activation of autoreactive T cells in autoimmune inflammation. J Cell Mol Med. 2020;24:13573-88.
  203. Miranda-Massari JR et al. The effects of vitamin C on the multiple pathophysiological stages of COVID-19. Life. 2021;11:1341.
  204. Li X et al. Therapeutic potential of ?-3 polyunsaturated fatty acids in human autoimmune diseases. Front Immunol. 2019;10:2241.
  205. Ao T et al. The effects of vitamin D on immune system and inflammatory diseases. Biomolecules. 2021;11:1624.
  206. Rezaieyazdi Z et al. Vitamin E and autoimmune diseases: a narrative review. Rev Clin Med. 2018;5:42-8.
  207. Li Y et al. Multifaceted roles of ferroptosis in lung diseases. Front Mol Biosci. 2022;9:919187.
  208. Gupta Y et al. Iron dysregulation in COVID-19 and reciprocal evolution of SARS-CoV-2: natura nihil frustra facit. J Cell Biochem. 2022;123:601-19.
  209. Hasan Y et al. Viral eradication restores normal iron status in chronic hepatitis C patients with abnormal iron studies. Ann Hepatol. 2020;19:422-6.
  210. Cheng L et al. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis. J Clin Lab Anal. 2020;34:e23618.
  211. Jankauskas SS et al. COVID-19 causes ferroptosis and oxidative stress in human endothelial cells. Antioxidants 2023;12:326.
  212. Zhang R et al. COVID-19-related brain injury: the potential role of ferroptosis. J Inflamm Res. 2022;15:2181-98.
  213. Dixon SJ et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060-72.
  214. Li JY et al. Ferroptosis: a trigger of proinflammatory state progression to immunogenicity in necroinflammatory disease. Front Immunol. 2021;12:701163.
  215. Ma J et al. The role of macrophage iron overload and ferroptosis in atherosclerosis. Biomolecules. 2022;12:1702.
  216. Shi Z et al. COVID-19 and atherosclerosis: looking beyond the acute crisis. Emerg Crit Care Med. 2022;2:1-4.
  217. Tang D et al. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Res. 2021;31:107-25.
  218. Deng L et al. Molecular mechanisms of ferroptosis and relevance to inflammation. Inflamm Res. 2023;72:281-99.
  219. Wang Y et al. Ferroptosis and its role in skeletal muscle diseases. Front Mol Biosci. 2022;9:1051866.
  220. Lin D et al. Targeting ferroptosis attenuates inflammation, fibrosis, and mast cell activation in chronic prostatitis. J Immunol Res. 2022;2022:6833867.
  221. Zhou J et al. Role of ferroptosis in fibrotic diseases. J Inflamm Res. 2022;15:3689-708.
  222. Diem L et al. Fatigue in post-COVID-19 syndrome: clinical phenomenology, comorbidities and association with initial course of COVID-19. J Cent Nerv Syst Dis. 2022;14:11795735221102727.
  223. Tavakol S et al. Vitamin E at a high dose as an anti-ferroptosis drug and not just a supplement for COVID-19 treatment. Biotechnol Appl Biochem. 2022;69:1058-60.
  224. Zhao X et al. Phytochemicals targeting ferroptosis: therapeutic opportunities and prospects for treating breast cancer. Pharmaceuticals. 2022;15:1360.
  225. Kose T et al. Curcumin and (-)- epigallocatechin-3-gallate protect murine MIN6 pancreatic beta-cells against iron toxicity and erastin-induced ferroptosis. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12:26.
  226. Shi P et al. Up-regulation of IRF3 is required for docosahexaenoic acid suppressing ferroptosis of cardiac microvascular endothelial cells in cardiac hypertrophy rat. J Nutr Biochem. 2022;104:108972.
  227. Mishima E et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature. 2022;608:778-83.
  228. Luo L et al. Astaxanthin attenuates ferroptosis via Keap1-Nrf2/HO-1 signaling pathways in LPS-induced acute lung injury. Life Sci. 2022;311(Pt A):121091.
  229. Li M et al. The inhibitory effect of chemical components from Ginkgo biloba flower on ferroptosis in vascular endothelial cells. J Int Pharm Res. 2020;47:857-62.
  230. Guerrero-Hue M et al. Curcumin reduces renal damage associated with rhabdomyolysis by decreasing ferroptosis-mediated cell death. FASEB J. 2019;33:8961-75.
  231. Yi J et al. Berberine alleviates liver fibrosis through inducing ferrous redox to activate ROS-mediated hepatic stellate cells ferroptosis. Cell Death Discov. 2021;7:374.
  232. Yang KT et al. Berberine protects cardiac cells against ferroptosis. Tzu Chi Med J. 2022;34:310-7.
  233. Karuppagounder SS et al. N-acetylcysteine targets 5 lipoxygenase-derived, toxic lipids and can synergize with prostaglandin E2 to inhibit ferroptosis and improve outcomes following hemorrhagic stroke in mice. Ann Neurol. 2018;84:854-872.
  234. Lavoie S et al. Curcumin, quercetin, and tBHQ modulate glutathione levels in astrocytes and neurons: importance of the glutamate cysteine ligase modifier subunit. J Neurochem. 2009;108:1410-22.
  235. Gasecka A et al. Post-COVID-19 heart syndrome. Cardiol J. 2021;28:353-4.
  236. Park CM et al. Anti-fibrotic effect of pycnogenol in a polyhexamethylene guanidine-treated mouse model. Respir Physiol Neurobiol. 2022;296;103802.
  237. Ashrafizadeh M et al. Resveratrol modulates transforming growth factor-beta (TGF-?) signaling pathway for disease therapy: a new insight into its pharmacological activities. Biomedicines. 2020;8:261.
  238. Wu L et al. Quercetin prevents hepatic fibrosis by inhibiting hepatic stellate cell activation and reducing autophagy via the TGF-?1/Smads and PI3K/Akt pathways. Sci Rep. 2017;7:9289.
  239. DiNicolantonio JJ et al. A nutraceutical strategy for downregulating TGF? signalling: prospects for prevention of fibrotic disorders, including post-COVID-19 pulmonary fibrosis. Open Heart. 2021;8:e001663.
  240. Hargreaves IP et al. Coenzyme Q10 supplementation in fibrosis and aging. Adv Exp Med Biol. 2019;1178:103-12.
  241. Raciti L et al. The Use of palmitoylethanolamide in the treatment of long COVID: a real-life retrospective cohort study. Med Sci. 2022;10:37.
  242. Zheng M et al. Nicotinamide reduces renal interstitial fibrosis by suppressing tubular injury and inflammation. J Cell Mol Med. 2019;23:3995-4004.
  243. Ma D et al. Vitamin D and pulmonary fibrosis: a review of molecular mechanisms. Int J Clin Exp Pathol. 2019;12:3171-8.
  244. Martineau AR et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess. 2019;23:1-44.
  245. Chen K et al. Ferroptosis: a new development trend in periodontitis. Cells. 2022;11(21):3349.
  246. Han Y et al. SARS-CoV-2 infection induces ferroptosis of sinoatrial node pacemaker cells. Circ Res. 2022;130:963-77.
  247. DiNicolantonio JJ et al. Importance of maintaining a low omega-6/omega-3 ratio for reducing platelet aggregation, coagulation and thrombosis. Open Heart. 2019;6:e001011.
  248. Rohrhofer J et al. Association between Epstein-Barr virus reactivation and development of long-COVID fatigue. Allergy. 2023;78:297-9.
  249. Lanza GA. Autonomic dysfunction and post-COVID-19 syndrome: a still elusive link. Heart Rhythm. 2022;19:621-2.
  250. Ebrahim Nakhli R et al. Gastrointestinal symptoms and the severity of COVID-19: disorders of gut-brain interaction are an outcome. Neurogastroenterol Motil. 2022;34(9):e14368.
  251. Nguyen NN et al. Long-term persistence of olfactory and gustatory disorders in COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect. 2021;27:931-2.
  252. Wang S et al. Immunomodulatory effects of green tea polyphenols. Molecules. 2021;26:3755.
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