NAD+ und Alterung

In der wissenschaftlichen Welt und auch in der Welt der Nahrungsergänzungsmittel wird dem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) und den sogenannten NAD+-Boostern immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt. NAD+ wird zunehmend als wichtiges Bindeglied für ein längeres, gesünderes und vitaleres Leben (“Longevity“) anerkannt. Welche Rolle spielt NAD+ bei der Alterung und wie kann die Alterung gehemmt werden? Mit zunehmendem Alter nimmt die Menge an NAD+ im Körper ab. Ein Rückgang des NAD+-Spiegels wird mit verschiedenen (altersbedingten) Erkrankungen in Verbindung gebracht. Können Alterungsprozesse durch die Aufrechterhaltung des NAD+-Spiegels in Zellen und Geweben gehemmt werden? Dieser Artikel befasst sich mit der Synthese und den Funktionen von NAD+. Die Auswirkungen einer Erhöhung des NAD+-Spiegels auf die Gesundheit werden ebenfalls diskutiert. Die Ergebnisse der präklinischen und klinischen Forschung mit NAD+-Boostern werden aufgezeigt. 

Im Jahr 1906 erkannten Arthur Harden und William John Young NAD+ in Hefezellen als Cofaktor bei der Umwandlung von Zucker in Alkohol und andere Produkte (Fermentation). Doch erst später im 20. Jahrhundert wurde der enorme Umfang der Funktionen von NAD+ deutlich. NAD+ ist in allen lebenden Zellen enthalten und spielt im Energiestoffwechsel der Zellen eine zentrale Rolle. Ohne NAD+ ist kein Leben möglich. NAD+ fungiert als metabolischer Botenstoff, der den Energiestatus der Zelle mit der Genexpression im Zellkern verknüpft und es der Zelle ermöglicht, sich angemessen an bioenergetischen Stress* anzupassen. NAD+ ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase in der Zelle von grundlegender Bedeutung.

NAD+ ist ein essentieller Cofaktor bei der Produktion von Zellenergie in Form von ATP. Im zellulären Energiestoffwechsel wird Energie aus Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen freigesetzt. Nährstoffe werden im Zitronensäurezyklus* aufgespalten, wobei energiereiche Moleküle gebildet werden. Eines dieser energiereichen Moleküle ist NADH. NADH ist eigentlich NAD+, das zwei Elektronen und ein Wasserstoffion (H+) aufgenommen hat. NADH gibt diese Elektronen dann bei der oxidativen Phosphorylierung* wieder an die Elektronentransportkette ab (siehe Abbildung 1). Die Elektronentransportkette besteht aus fünf Proteinkomplexen in den Innenmembranen der Mitochondrien, die die oxidative Phosphorylierung katalysieren. Diese Proteinkomplexe geben Elektronen aneinander ab. Bei diesem Prozess werden gleichzeitig Wasserstoffionen (H+) durch die Membran gepumpt, wodurch Energie erzeugt wird. Diese Energie wird in Form von ATP gespeichert. Kurz gesagt, NAD+ wird zu NADH (reduzierte Form), sobald es im Zitronensäurezyklus zwei Elektronen aufnimmt. Wenn NADH diese Elektronen an die Elektronentransportkette zurückgibt, wird es wieder zu NAD+ (oxidierte Form).

Abbildung 1: Schematischer Überblick über den zellulären Energiestoffwechsel

In den 1960er Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass NAD+ auch an einer ganz anderen Art von Reaktionen beteiligt ist als an den bereits bekannten Stoffwechselprozessen. Diese Entdeckung führte zur Identifizierung von sogenannten NAD+-abhängigen Enzymen. Diese Enzyme 'konsumieren' (verbrauchen) NAD+ während der Reaktion, in der NAD+ in zwei kleinere Moleküle, darunter Nicotinamid, zerlegt wird. Heute weiß man, dass NAD+ in über 400 biochemischen Prozessen, die von mehr als 100 verschiedenen Enzymen katalysiert werden, ein Cofaktor oder Substrat ist. Auf diese Weise beeinflusst NAD+ grundlegende zelluläre Prozesse wie die Genexpression, das Überleben und den Tod von Zellen, die Reparatur von DNA-Schäden, das Calcium-Signaling, die Glukosehomöostase und den zirkadianen Rhythmus.(1-3) Vier Vertreter wichtiger NAD+-abhängiger Enzyme sind die Sirtuine, die Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARPs), CD38 (Cluster of Differentiation* 38) und SARM1 (Sterile alpha and TIR motif containing 1) (siehe Abbildung 2).

• Die Sirtuine sind eine Gruppe von Enzymen, die die Genexpression beeinflussen, indem sie Transkriptionsfaktoren aktivieren oder hemmen und die DNA-Faltung beeinflussen. Eine Erhöhung der Sirtuin-Aktivität trägt zur Aufrechterhaltung der Homöostase in der Zelle bei, hemmt die Zellalterung und erhöht das Langzeitüberleben von Zellen, indem sie den Stoffwechsel und die Reparaturmechanismen verbessert und die Apoptose hemmt. Zunehmendes Alter und möglicherweise auch Krankheiten gehen mit einer Abnahme der Sirtuin-Aktivität einher. Sirtuine sind in der Zelle ständig aktiv. Fasten und Kalorienrestriktion sind Möglichkeiten, um den NAD+-Spiegel zu erhöhen. Die Erhöhung des NAD+-Spiegels stimuliert die Sirtuin-Aktivität.(4)
• PARPs bilden eine Familie von 17 Proteinen, die an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt sind. Der wichtigste davon ist die Reparatur von beschädigter DNA.(5) PARPs reagieren direkt auf DNA-Schäden wie z. B. einen Bruch in einem DNA-Strang, indem sie an die DNA binden und ein Polymer (Poly[ADP-Ribose]-Kette) bilden. Davon werden andere DNA-Reparaturenzyme angezogen. In Zellen mit DNA-Schäden sind PARPs die größten NAD+-Verbraucher. Neben der Reparatur von DNA-Schäden sind Mitglieder der PARP-Familie auch an der Transkriptionsregulation, der Zelldifferenzierung und der Regulation der zellulären Stressreaktion beteiligt.
• CD38 ist ein Protein, das sich auf der Zellmembran hauptsächlich von Immunzellen befindet. Es fungiert als Enzym und Rezeptor. CD38 ist an verschiedenen zellulären Prozessen wie der Aktivierung von Immunzellen, dem Zellüberleben und dem Stoffwechsel beteiligt.(6-8)
• SARM1 ist ein kürzlich entdecktes NAD+-abhängiges Enzym, das vor allem in Neuronen und Immunzellen vorkommt. In Neuronen ist SARM1 an einem Selbstzerstörungsprogramm beteiligt, das den kontrollierten Abbau des Nervenzellfortsatzes (Axon) als Reaktion auf eine Neuronenschädigung vorsieht. Darüber hinaus spielt SARM1 eine Rolle bei der Kommunikation zwischen Immunzellen.(9)

Abbildung 2: NAD+ ist ein wichtiger Cofaktor im Energiestoffwechsel und spielt als Substrat mehrerer Enzyme eine Rolle in einer Vielzahl biochemischer Prozesse. 

Als Substrat von NAD+-abhängigen Enzymen wird NAD+ während der Reaktion in Nicotinamid (eine Form von Vitamin B3) umgewandelt. Um den NAD+-Spiegel in der Zelle aufrechtzuerhalten, kann Nicotinamid wieder in NAD+ zurückverwandelt werden. Das Recycling von Nicotinamid erfolgt im so genannten ‘Salvage-Pathway’ unter dem Einfluss des Enzyms Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) (siehe Abbildung 3). Über einen Zwischenschritt wird aus Nicotinamid wieder NAD+ gebildet. Diesen Zwischenschritt bildet Nicotinamid-Mononukleotid (NMN), ein Molekül, das auch als Vorläuferverbindung von NAD+ bekannt ist.Abbildung 3: Im Salvage-Pathway wird Nicotinamid (NAM) über Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) wieder in Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) zurückgebildet. Dieser Schritt wird von dem Enzym Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) katalysiert.

Der Salvage-Pathway ist die wichtigste Route für die intrazelluläre NAD+-Synthese. Außer dem Salvage-Pathway gibt es für die NAD+-Synthese noch andere Wege. Zum Beispiel kann NAD+ aus der Aminosäure L-Tryptophan und auch aus Niacin (auch bekannt als Nicotinsäure) gebildet werden. Nicotinamid (auch Niacinamid genannt) und Niacin sind beides Formen von Vitamin B3. Als Vorläuferverbindung von NAD+ ist Vitamin B3 ein wichtiges Vitamin für den Energiestoffwechsel. Daher ist es sehr wichtig, jeden Tag ausreichend Vitamin B3 zu sich zu nehmen. Die empfohlene Tagesmenge beträgt 17 mg/Tag für Männer und 13 mg/Tag für Frauen.(10) Schwerer Vitamin-B3-Mangel (Pellagra) ist in westlichen Ländern nicht sehr häufig. Andere erst kürzlich entdeckte Formen von Vitamin B3, Nicotinamid-Ribosid (NR) und NMN, sind ebenfalls Vorstufen von NAD+. Diese Formen kennt man vor allem als Nahrungsergänzungsmittel. NMN ist die Zwischenform im Salvage-Pathway, die aus Nicotinamid gebildet und dann zu NAD+ umgewandelt wird (siehe Abbildung 3). NR kann ebenfalls über NMN zu NAD+ umgesetzt werden. Diese Vitamin-B3-Variante kommt in geringen Mengen im Körper vor.

Die Forschung zeigt, dass der NAD+-Spiegel mit zunehmendem Alter sinkt. Bei älteren Menschen wurden im Gehirn, in der Skelettmuskulatur, in der Haut, in der Leber, im Blut und im Liquor 10 % bis 50 % niedrigere NAD+-Werte festgestellt als bei jungen Menschen.(11-19) Im Plasma sinkt nicht nur der NAD+-Spiegel, sondern auch der von NADP+* (der phosphorylierten Form von NAD+).(12) Es ist wahrscheinlich, dass dies auch in anderen Geweben der Fall ist. Dabei sinkt auch das NAD+/NADH-Verhältnis. Die Abnahme des NAD+/NADH-Verhältnisses wird mit Alterungsprozessen im Muskelgewebe und einer erhöhten Bildung von Sauerstoffradikalen in Verbindung gebracht. NADH ist der Elektronendonor für die Elektronentransportkette. Das Vorhandensein von übermäßig viel NADH erhöht den Elektronentransport und damit die Produktion von Sauerstoffradikalen als Nebenprodukt der oxidativen Phosphorylierung. Dies verursacht oxidativen Stress und negative Langzeitfolgen für die Gesundheit. Außerdem hat NAD+ noch viele andere Funktionen, was ein weiterer Grund dafür ist, dass unter optimalen Bedingungen mehr NAD+ als NADH vorhanden sein sollte. Kurz gesagt, ein optimales NAD+/NADH-Verhältnis ist sehr wichtig für den reibungslosen Ablauf verschiedener Körperprozesse.(12,20,21) Eine Abnahme des NAD+/NADH-Verhältnisses wurde auch im menschlichen Gehirn nachgewiesen.(19)

Zu der altersbedingten Abnahme von NAD+ tragen potenziell mehrere Mechanismen bei. Die offensichtlichste Ursache ist die zunehmende Aktivität von NAD+-abhängigen Enzymen. Mit zunehmendem Alter nehmen oxidativer Stress, chronische Entzündungen und DNA-Schäden erheblich zu (siehe Kasten). Die Enzyme, die an der Reparatur von DNA-Schäden (wie z. B. PARPs) oder an der Hemmung von Entzündungen (wie z. B. CD38) beteiligt sind, werden immer häufiger aktiviert.(6-8) Eine höhere Aktivität dieser Enzyme bedeutet einen höheren Verbrauch von NAD+, wodurch der NAD+-Spiegel in der Zelle sinkt. Infolgedessen ist weniger NAD+ als Coenzym und Elektronenüberträger verfügbar. Die Energieproduktion in den Mitochondrien nimmt ab. Auch die Aktivität der Sirtuine, die von der Anwesenheit von NAD+ abhängt, nimmt ab, wenn weniger NAD+ zur Verfügung steht.(22) Darüber hinaus nimmt die Aktivität des Enzyms NAMPT in alterndem Gewebe ab.(6,23)

Eine Absenkung des NAD+-Niveaus in den Zellen wird mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von altersbedingten Krankheiten wie Atherosklerose, Arthritis, Bluthochdruck, Diabetes und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Präklinische Studien an Tieren haben über die Rolle von NAD+ bei der Entwicklung verschiedener Krankheiten viele Erkenntnisse geliefert. Eine Abnahme von NAD+ wirkt sich unmittelbar negativ auf die Fähigkeit der Mitochondrien aus, ATP zu produzieren. Es findet eine Verschiebung des Stoffwechsels in Richtung Glykolyse* statt. Allerdings wird bei der Glykolyse viel weniger ATP pro Glukosemolekül produziert als bei der oxidativen Phosphorylierung. Darüber hinaus wurde diese Verschiebung des Stoffwechsels unter anderem mit dem metabolischen Syndrom, Adipositas, Typ-2-Diabetes und degenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht.(24,25) Eine verminderte Aktivität der Sirtuine kann möglicherweise zu metabolischem Syndrom, Adipositas, Diabetes, Hyperlipidämie und chronischen Entzündungen führen.(25,26)

Damit Gewebe und Organe ordnungsgemäß funktionieren, ist ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Synthese und Verbrauch von NAD+ erforderlich. Der NAD+-Spiegel in einer Zelle ist ein Maß für ihren energetischen Zustand.(29) Die Aufrechterhaltung der NAD+-Konzentration in den Zellen ist ein grundlegender Faktor, um dem Alterungsprozess entgegenzuwirken. Die Auffüllung eines niedrigen NAD+-Spiegels kann den Zellstoffwechsel wiederherstellen und Alterungserscheinungen entgegenwirken. Möglicherweise kann dies sogar die Zahl der gesunden Lebensjahre erhöhen.

Der NAD+-Spiegel kann durch Lebensstil, Ernährung und Nahrungsergänzung beeinflusst werden. Körperliche Aktivität, Kalorienrestriktion, Intervallfasten und ein regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus erhöhen die NAD+-Werte.(3,29) Im Gegensatz dazu senkt eine kalorienreiche Ernährung mit viel Fett und Zucker den NAD+-Spiegel in den Skelettmuskeln, im braunen und weißen Fettgewebe und in der Leber.(23,30) Die Erhöhung von NAD+ durch direkte NAD+-Zufuhr ist nicht praktikabel. NAD+ ist als Ergänzungsmittel sehr instabil und hat in den meisten Zelltypen und Geweben nur eine geringe Bioverfügbarkeit.(31) Die Supplementierung mit NAD+-Vorläufersubstanzen (Präkursoren) kann den NAD+-Spiegel erhöhen. Mit Niacin gibt es in klinischen Studien die meiste Erfahrung, was teilweise auf seine lipidsenkende Wirkung zurückzuführen ist. Allerdings hat Niacin auch unangenehme Nebenwirkungen wie Flushing (Hitzewallungen mit Hautrötung), die bei Nicotinamid, NR und NMN nicht auftreten. Eine einmalige Einnahme von Nicotinamid (200 mg und 500 mg) erhöht den NAD+-Spiegel im Blut. Eine Dosis von 100 mg Nicotinamid hatte auf den NAD+-Spiegel im Blut keine Auswirkungen.(32,33) NMN ist das Zwischenprodukt zwischen Nicotinamid und NAD+. Als Nahrungsergänzungsmittel ist NMN in Europa nicht zugelassen. Es wurde (bisher) nur in sehr begrenztem Umfang klinisch erprobt und daher ist über seine Sicherheit wenig bekannt.

In einer klinischen Studie wurden verschiedene NAD+-Präkursoren im Hinblick darauf verglichen, inwieweit sie NAD+ erhöhen. Es wurde festgestellt, dass Nicotinamid die NAD+-Werte am effektivsten erhöht. Dann folgten in abnehmendem Wirksamkeitsgrad Niacin, NR und NMN.(34) Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Nicotinamid zur Erhöhung des NAD+-Spiegels präferiert werden könnte. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass der Salvage-Pathway in den Zellen die am häufigsten genutzte Route zur NAD+-Produktion ist. Bei Personen mit einem von Natur aus niedrigen NAD+-Spiegel dürfte der Anstieg durch die Nahrungsergänzung größer sein.(35)

In Tierstudien wurden die gesundheitlichen Vorteile einer Erhöhung von NAD+ untersucht, indem man verschiedene NAD+-Vorstufen an Labortiere verfütterte.

Metabolismus und mitochondriale Funktion
Mehrere tierexperimentelle Studien zeigen positive gesundheitliche Auswirkungen durch die Erhöhung von NAD+ mit NAD+-Vorläufern. Bei Mäusen, die von klein auf mit Nicotinamid versorgt wurden, beobachteten die Forscher weniger Entzündungen, weniger oxidativen Stress und eine geringere Verfettung der Leber. Die Mäuse hatten einen Stoffwechsel, bei dem die Fettverbrennung gegenüber der Glukoseverbrennung dominierte.(36) Eine andere Studie mit Nicotinamid ergab, dass diese NAD+-Vorstufe die Anzahl der braunen Fettzellen* und die Aktivität der Mitochondrien erhöhte, was zu einem erhöhten Energieverbrauch und Gewichtsverlust führte.(37) Mäuse, die ein Jahr lang mit NMN supplementiert wurden, waren körperlich aktiver und hatten eine bessere Insulinsensitivität und ein besseres Blutlipid-Profil. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Knochenmineraldichte und die Sehfunktion weniger stark abnahmen und das Körpergewicht weniger stark zunahm.(38) Mehrere Tierstudien haben gezeigt, dass die Erhöhung von NAD+ durch eine NMN-Supplementierung die Funktion der Mitochondrien in Organen wie Herz, Leber, Niere, Gehirn, Augen und Skelettmuskulatur positiv beeinflusst.(30,39-45)

Kardiovaskuläres System
Ratten, die gentechnisch so verändert waren, dass sie an Fettleibigkeit, Diabetes und Bluthochdruck mit klinischen Anzeichen von Herzversagen litten, wiesen niedrigere NAD+-Werte in Herz und Leber auf. Eine Supplementierung mit Nicotinamid erhöhte bei ihnen die NAD+-Spiegel. Darüber hinaus senkte Nicotinamid den Blutdruck und verbesserte die Funktion der Endothelzellen.(46) Zwei Studien berichteten über eine schützende Wirkung von NMN in Bezug auf die Entwicklung von atherosklerotischen Plaques bei Mäusen.(47,48)

Bei alten Mäusen, die 8 Wochen lang NMN im Trinkwasser erhielten, sank die Gefäßsteifigkeit auf ein ähnliches Niveau wie bei jungen Mäusen.(49) In einer anderen Studie stellte eine 2-monatige Behandlung mit NMN die Kapillardichte bei alten Mäusen wieder her. Der Wadenmuskel wurde besser durchblutet, das Blut enthielt eine höhere Sauerstoffkonzentration und die Ausdauer der Mäuse nahm zu.(50)

Kognitive Funktionen
In einem Mausmodell für die Alzheimer-Krankheit führte die Erhöhung des NAD+-Spiegels mit Nicotinamid dazu, dass das Auftreten der charakteristischen Amyloid-Plaquebildung gehemmt wurde. Darüber hinaus schnitten die Tiere bei Gedächtnistests besser ab und ihre Lernfähigkeit nahm zu.(51) Bei Mäusen, die noch keine Plaques entwickelt hatten, reduzierte NMN die Produktion des mutierten Amyloid-Vorläuferproteins (Amyloid-Precursor-Protein, APP), das eine Schlüsselrolle bei der Plaquebildung spielt. Außerdem verbesserte sich die Funktion der Mitochondrien in den Gehirnzellen.(44) In einer Übersichtsanalyse aus dem Jahr 2021 wurden die Ergebnisse von 11 präklinischen Studien mit Mäusen und Ratten ausgewertet. Die Ergebnisse dieser Meta-Analyse zeigten, dass eine Supplementierung mit NAD+-Vorstufen den NAD+-Spiegel im Gehirn erhöht und die Lern- und Gedächtnisleistungen verbessert. Aus den einbezogenen Studien konnten mehrere Mechanismen identifiziert werden, die zu diesen positiven Effekten möglicherweise beitragen, so zum Beispiel die Verbesserung der mitochondrialen Funktion und die Reduzierung von oxidativem Stress, Entzündungen und Apoptose.(52) Die Erhöhung von NAD+ durch Nicotinamid und NR reduzierte die Entzündung im Gehirn (geringere Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms* und der Immunzellen im Gehirn). Gleichzeitig wurde ein Rückgang wichtiger Alterungsmerkmale (z. B. DNA-Schäden, Apoptose und seneszente Zellen) beobachtet.(53,54)

Lebenserwartung und allgemeine körperliche, geistige und emotionale Verfassung
Das Cockayne-Syndrom ist eine seltene, vererbbare Stoffwechselerkrankung, die durch beschleunigte vorzeitige Alterung (durchschnittliche Lebenserwartung beim Menschen 12 Jahre) und Neurodegeneration gekennzeichnet ist. In den meisten Fällen wird es durch Mutationen in den Genen CSA und CSB verursacht, die an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind. Im Hirngewebe von Patienten wurden eine verminderte Autophagie* und eine mitochondriale Dysfunktion festgestellt. In Tiermodellen für das Cockayne-Syndrom verbesserte die Verabreichung von NR oder NMN die mitochondriale Qualität, verlängerte die Lebensspanne der Versuchstiere und wirkte dem Hörverlust entgegen.(55,56) In einem Mausmodell für Muskeldystrophie schützte NR vor dem Abbau von Muskelgewebe.(57) Die Schweizer Forschergruppe stellte auch eine geringe aber signifikante Erhöhung der Lebenserwartung von Mäusen fest, die mit NR-angereicherter Nahrung gefüttert wurden.(57)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In einer prospektiven Kohortenstudie (mit 1000 Männern und Frauen) wurde festgestellt, dass eine höhere Einnahme von NAD+-Vorstufen mit der Nahrung mit einem geringeren Sterberisiko aufgrund von Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und plötzlicher Herztod) verbunden ist. Die durchschnittliche Einnahme von NAD+-Vorstufen, ausgedrückt als Niacin-Äquivalente*, betrug 28,9 mg bei Männern und 26,9 mg bei Frauen. Diese Studie zeigte auch einen umgekehrten Zusammenhang zwischen der Einnahme von NAD+-Vorstufen und dem systolischen Blutdruck.(46)

Eine Meta-Analyse von 29 randomisierten klinischen Studien mit insgesamt 8664 Teilnehmern untersuchte die Auswirkungen einer Supplementierung mit einer NAD+-Vorstufe auf Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Abnahme des (systolischen und diastolischen) Blutdrucks, des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Wanddicke der Halsschlagader (als Maß für Atherosklerose). Die stärkste blutdrucksenkende Wirkung wurde bei höheren Dosen (2 g oder mehr pro Tag) und einer längeren Einnahmedauer (>12 Wochen) beobachtet.(58) In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie führte die Supplementierung mit NR (500 mg zweimal täglich über 6 Wochen) bei 30 gesunden Menschen im Alter von 55-79 Jahren zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (minus 9,0 mmHg) bei Teilnehmern, die vor der Studie einen erhöhten Blutdruck hatten. Es wurde auch eine (nicht signifikante) Abnahme der Gefäßsteifigkeit festgestellt.(35) Eine andere klinische Studie untersuchte die Wirkung von NMN auf die Gefäßsteifigkeit bei gesunden Freiwilligen im Alter zwischen 40 und 59 Jahren. Eine Supplementierung mit NMN (250 mg/Tag) über 12 Wochen hatte eine beschränkte positive Auswirkung auf die Gefäßsteifigkeit, gemessen anhand der Oberarm-Knöchel-Pulswellengeschwindigkeit (brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV), einem Maß für die arterielle Steifigkeit. Eine Untergruppenanalyse zeigte, dass Teilnehmer mit einem überdurchschnittlich hohen BMI oder Blutzuckerspiegel in Bezug auf die Gefäßsteifigkeit am meisten von der NMN-Supplementierung profitierten.(59) In einer chinesischen Studie wurde 60 Patienten, die wegen Herzinsuffizienz behandelt wurden, 7-10 Tage lang NAD+ oder ein Placebo injiziert. Nach 3 Monaten war die LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion*) in der NAD+ Gruppe signifikant höher als vor Beginn der Studie. Andere Parameter für die Funktion der Herzmuskelzellen (global work index [GWI] und global work efficiency [GWE]) waren ebenfalls signifikant verbessert. Anmerkung: Diese Studie wird noch revidiert und ist noch nicht veröffentlicht.(60)

Metabolische Gesundheit
Eine randomisierte klinische Studie mit übergewichtigen postmenopausalen Frauen, die bereits an Prädiabetes erkrankt waren, zeigte eine positive Wirkung der NMN-Supplementierung auf die Insulinempfindlichkeit. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass dieser nach einer 10-wöchigen Supplementierung mit täglich 250 mg NMN eingetretene Effekt mit einer gesundheitlichen Verbesserung durch eine 10%ige Gewichtsabnahme verglichen werden kann.(61,62) In einer japanischen Studie, in der täglich 250 mg NMN eingenommen wurden, hatte diese NAD+-Vorstufe bei Männern im Alter von 40-60 Jahren eine geringfügige Wirkung auf die postprandiale Hyperinsulinämie.(63) Bei 17 postmenopausalen Frauen im Alter zwischen 50 und 80 Jahren führte die tägliche Einnahme von 300 mg NMN zu einem signifikanten Rückgang (von 5,34 % auf 5,23 %) des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c), einem Maß für die Blutzuckerregulation in den letzten 2-3 Monaten. Darüber hinaus gab es einen signifikanten Anstieg des HDL-Cholesterins von 1,75 mmol/l auf 1,87 mmol/l.(64) Bei gesunden Teilnehmern an einer klinischen Studie mit Niacin wurde nach 4 Monaten ein Rückgang des prozentualen Fettanteils und eine Zunahme der Muskelmasse festgestellt. Darüber hinaus wurde ein signifikanter Anstieg des Adiponectin-Spiegels* im Blut festgestellt.(65)

Eine niederländische Studie berichtete von einer signifikanten Zunahme der Magermasse und einer Abnahme des prozentualen Fettanteils bei stark übergewichtigen Personen nach einer 6-wöchigen Supplementierung mit NR.(66) Eine hohe NMN-Dosis (2000 mg/Tag) führte bei Menschen über 45 Jahren mit (schwerem) Übergewicht innerhalb von vier Wochen zu einer Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins, des Blutdrucks und des Körpergewichts.(67) Eine klinische Studie an Personen mit Herzinsuffizienz hat gezeigt, dass eine Supplementierung mit NR die systemische chronische Entzündung reduzieren kann. Dabei wurde eine Verringerung der Expression des NLRP3-Inflammasoms und anderer proinflammatorischer Proteine beobachtet. Die Energieproduktion in den weißen Blutkörperchen nahm ebenfalls zu.(68) In zwei kleinen klinischen Studien mit 25 bzw. 35 gesunden Freiwilligen fanden die Forscher heraus, dass NR (1 Woche lang zweimal täglich 500 mg) modulierende Wirkungen auf Zellen des Immunsystems hat.(69,70) Eine andere Studie zeigte einen signifikanten Anstieg des Prozentanteils der regulatorischen T-Zellen an allen T-Zelltypen.(64)

Müdigkeit
In einer klinischen Studie verringerte die Einnahme von NMN das Gefühl der Schläfrigkeit. Dieser Effekt wurde hauptsächlich in der Gruppe beobachtet, die NMN am Abend einnahm. Die Studienpopulation bestand aus 108 Männern und Frauen, die älter als 70 Jahre waren. Die eine Hälfte erhielt 12 Wochen lang täglich 250 mg NMN, die andere Hälfte ein Placebo. Die beiden Gruppen wurden weiter unterteilt in eine, die das Ergänzungsmittel morgens einnahm, und eine, die es abends einnahm.(71) In einigen zum Teil älteren Studien hatte eine NADH-Supplementierung eine positive Wirkung auf die Symptome des chronischen Fatigue-Syndroms.(72-75)

Körperliche Fitness
Bei gesunden Männern im Alter von 65 Jahren und älter verbesserte die Erhöhung des NAD+-Spiegels die Muskelkraft der Beine und die Gehgeschwindigkeit. In dieser japanischen randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde der NAD+-Spiegel durch die Einnahme von NMN in einer Dosis von 250 mg/Tag über einen Zeitraum von 12 Wochen erhöht.(76) In einer zweiten japanischen Studie mit 108 Probanden führte die Supplementierung mit NMN zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Menschen im Alter von 70 Jahren und darüber. Unter anderem schnitt die NMN-Gruppe beim 5-fachen Sit-to-Stand-Test (5-STS) besser ab.(71) Eine Studie mit 80 gesunden Probanden mittleren Alters in Indien untersuchte die Wirkung einer 60-tägigen NMN-Supplementierung. In der Placebogruppe stieg das biologische Alter signifikant an, während es in der NMN-Gruppe nicht anstieg. Das biologische Alter wurde anhand von 19 klinischen Parametern wie Nüchternblutzucker, Cholesterin- und Triglyceridwerten, Kreatinin und Hämoglobin bestimmt.(77)

In einer randomisierten klinischen Studie mit 48 Freizeitläufern (27-50 Jahre) wurde die Wirkung verschiedener NMN-Dosen untersucht. Diese Studie hat gezeigt, dass die Kombination von körperlichem Training mit einer NMN-Supplementierung die Leistung verbessern kann. In den Skelettmuskeln wurde ein erhöhter Sauerstoffverbrauch gemessen. Die Verbesserung der aeroben Kapazität war dosisabhängig: höhere Dosen von NMN hatten eine größere Wirkung.(78) Bei einer Gruppe von 66 gesunden Männern und Frauen im Alter zwischen 40 und 65 Jahren verbesserte die NMN-Supplementierung die Ausdauer beim 6-Minuten-Gehtest. Dieses Ergebnis wurde nach 60 Tagen NMN-Supplementierung (300 mg/Tag) beobachtet.(79)

In einer Pilotstudie profitierten Menschen, die an der Muskelkrankheit mitochondriale Myopathie leiden, von einer Supplementierung mit Niacin. Nach 10 Monaten Niacin-Supplementierung (750-1000 mg/Tag) hatte sich die Muskelkraft, insbesondere die der Rumpfmuskulatur, deutlich verbessert. Es gab auch Hinweise darauf, dass im Muskelgewebe neue Mitochondrien entstanden waren.(65)

Eine Einzeldosis von 500 mg NR führte bei älteren Männern (Durchschnittsalter 72 Jahre) zu einem leichten Anstieg des Glutathions und zu einer signifikanten Abnahme der Müdigkeit, nicht jedoch bei jungen Männern (30 Jahre).(80) Ein interessanter Befund ist ein signifikanter Rückgang der AGEs* (Advanced Glycation End Products) in der Haut von postmenopausalen Frauen, die 8 Wochen lang NMN eingenommen hatten.(64)

Kognitive Leistungsfähigkeit
Das Altern geht mit einer Abnahme des NAD+-Spiegels im Gehirn einher und wird mit einer Neurodegeneration assoziiert. Auf Grundlage präklinischer Untersuchungen vermuten Wissenschaftler eine starke Verarmung von NAD+ in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer, Parkinson und amyotropher Lateralsklerose (ALS).(3) Die zugrundeliegenden Ursachen und Mechanismen für den NAD+-Abfall im Gehirn sind noch weitgehend unbekannt. Es ist wahrscheinlich, dass hierbei der Rückgang der Mitochondrienfunktion eine Rolle spielt.(81) Eine erhöhte SARM1-Aktivität aufgrund einer axonalen Degeneration könnte ebenfalls eine Rolle spielen. Dies führt letztendlich zu einer schnellen Abnahme des NAD+-Spiegels.(82) Eine Supplementierung mit NR (1000 mg/Tag) erhöhte den Hirnstoffwechsel bei Menschen, bei denen gerade die Parkinson-Krankheit diagnostiziert worden war. Dies ging mit einer leichten Verbesserung der motorischen Funktion einher. Darüber hinaus verbesserte sich die Funktion der Mitochondrien in den Skelettmuskeln.(83)

Der NAD+-Spiegel kann auf verschiedene Weise erhöht werden. Eine wirksame Methode, um NAD+ zu erhöhen, ist die Einnahme von NAD+-Vorstufen. Darüber hinaus kann auch das Enzym NAMPT aktiviert werden, um die NAD+-Synthese im Salvage-Pathway zu stimulieren. Dies ist wichtig, weil die Funktion des Enzyms NAMPT mit dem Alter abnimmt. Proanthocyanidine, Rutin und Leucin scheinen in Tierstudien vielversprechende NAMPT-Aktivatoren zu sein.(84)

ATP ist ebenfalls ein wichtiger Einflussfaktor für die NAMPT-Aktivität. Die Forschung zeigt nämlich, dass ATP die Energie für die Umwandlung von Nicotinamid in NMN liefert. In Gegenwart von ATP steigt die Aktivität des Enzyms NAMPT auf das 1000-fache.(85) D-Ribose ist ein Bestandteil von ATP und daher für die ATP- Bildung unerlässlich. D-Ribose ist ein Monosaccharid mit fünf Kohlenstoffatomen (Pentose-Zucker) in einer Ringstruktur. Der Körper kann seine eigene D-Ribose aus Glukose herstellen. Dies geschieht über den Pentosephosphatweg und ist ein langsamer und ineffizienter Prozess. Nach der oralen Einnahme wird D-Ribose gut und vollständig in das Blut aufgenommen.(86) Es wird in aktivierte Ribose (5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphat, abgekürzt PRPP) umgewandelt, die leicht verfügbar ist. D-Ribose ist nicht nur ein essentieller Bestandteil von ATP, sondern auch ein Baustein für NAD+, DNA und RNA, um nur einige zu nennen.(87,88)

Um den NAD+-Spiegel mit Nicotinamid zu erhöhen, ist es wichtig, zusätzlich auch D-Ribose zuzuführen. Während der Umwandlung von Nicotinamid zu NMN – unter dem Einfluss von NAMPT – erfolgt eine Anbindung der Phosphoribosylgruppe von PRPP an Nicotinamid (siehe Abbildung 4).(89,90) Auf diese Weise erleichtert D-Ribose die Umsetzung von Nicotinamid zu NMN.

Abbildung 4: Erster Schritt der NAD+-Synthese im Salvage-Pathway: Nicotinamid-Phosphoribosyl-Transferase (NAMPT) katalysiert die Umwandlung von Nicotinamid in Nicotinamid-Mononukleotid (NMN). 5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphat (PRPP, die aktivierte Form von D-Ribose) liefert Phosphoribosyl für diese Umwandlung, wobei Pyrophosphat (PPi) übrigbleibt.

Nicotinamid-Ribosid (NR) ist Nicotinamid, an das ein Ribosemolekül gebunden ist. Diese Form von Vitamin B3 ist als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich und kommt in sehr geringen Mengen in der Milch vor. Ursprünglich nahm man an, dass NR über NMN zu NAD+ umgewandelt wird, wobei die Aktivität des Enzyms NAMPT umgangen wird. Spätere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass NR unter bestimmten Bedingungen im Darm zu Nicotinamid und D-Ribose umgesetzt wird.(91,92) Studien zeigen, dass NR aus einer  Nahrungsergänzung im wässrigen Milieu des Magen-Darm-Trakts sehr anfällig für den Abbau zu Nicotinamid und Ribose ist. (93) Auch Darmbakterien spielen beim Abbau von NR eine Rolle.(94) Nach oraler Einnahme wird im Blut kaum NR, sondern hauptsächlich Nicotinamid gefunden.(95) Wenn NR zuerst degradiert wird, kann es wirksamer sein, Nicotinamid und D-Ribose in einem optimalen Verhältnis direkt zuzuführen, da so der zusätzliche Zwischenschritt entfällt und der NAD+-Spiegel effizienter werden kann. Ein weiterer Nachteil von NR als NAD+-Booster ist, dass es aufgrund von Patenten sehr teuer ist.

NMN ist auf dem europäischen Markt nicht als Nahrungsergänzungsmittel zugelassen, da es an Sicherheitsdaten mangelt. Außerdem gibt es Hinweise aus der Forschung, dass NMN zunächst in NR umgewandelt wird, bevor es in die Zelle aufgenommen wird. Dies hängt mit der Aktivität des Enzyms NRK1 (Nicotinamidribosidkinase 1) zusammen, das an dieser Umwandlung beteiligt ist.(96)

Neuere Forschungen konzentrieren sich auf eine Kombination von Nicotinamid und D-Ribose (NDR) als getrennte Substanzen, die also nicht wie bei NR miteinander verbunden sind. Ein Nahrungsergänzungsmittel, das diese Kombination enthält (RiaGev), erhöhte in einer randomisierten klinischen Pilotstudie mit 18 gesunden Erwachsenen schnell und effektiv die Blutkonzentration von NAD+ und NADP+. Die NAD+- und NADP+-Werte waren nach 5 Tagen zusammen um 15 % höher als der Ausgangswert. Außerdem wurde ein signifikanter Anstieg von Glutathion und ATP beobachtet. Die Glutathionkonzentration im Blut war an Tag 5 um 11,6 % höher als in der Placebogruppe und der ATP-Spiegel lag um 7,3 % höher. Auch die Insulinantwort und die Glukosetoleranz wurden verbessert. Neben der Erhöhung von NAD+, NADP+, Glutathion und ATP führte NDR (Nicotinamid + D-Ribose) zu einem Rückgang der Cortisolkonzentration im Speichel. Die Gruppe der Teilnehmer, die Nicotinamid und D-Ribose erhielten, schnitt bei der Checklist Individual Strength (CIS), einem Fragebogen zur körperlichen Ermüdung, Konzentration und Motivation, an Tag 5 signifikant besser ab als die Placebogruppe.(97) Die Kombination von D-Ribose mit Nicotinamid bietet die Möglichkeit, relativ niedrige Nicotinamid-Dosen zu verwenden. Nicotinamid allein erhöht den NAD+-Spiegel erst in Dosen von 200 mg und mehr.(33) Die Zugabe von D-Ribose zu Nicotinamid scheint hingegen eine synergistische Wirkung zu haben. In Tierstudien wurde untersucht, welches Verhältnis zwischen Nicotinamid und D-Ribose am besten wirkt. Die entsprechenden Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht.

In einigen Veröffentlichungen wird vermutet, dass Nicotinamid die Aktivität der Sirtuine durch negatives Feedback verringern könnte. Denn Nicotinamid ist ja das Produkt des NAD+-Abbaus durch Sirtuine. Die Vorstellung dabei ist, dass das Vorhandensein von mehr Nicotinamid den Abbau von NAD+ zu Nicotinamid hemmt. Untersuchungen zeigen jedoch, dass diese hemmende Wirkung nur kurzfristig ist und dass Nicotinamid die Aktivität von Sirtuinen längerfristig sogar zu stimulieren scheint. Dies macht Nicotinamid zu einem sicheren und bewährten NAD+-Booster, dessen Wirkung über die bloße Erhöhung von NAD+ hinausgeht.(98,99)

Nicotinamid ist eine sichere Substanz. In Studien wurde eine Vielzahl von Menschen mit pharmakologischen Dosen Nicotinamid (1-6 g/Tag) behandelt, wobei nur selten Nebenwirkungen auftraten. Dosen von >3 g/Tag können möglicherweise reversible Leberschäden verursachen.(100) Die tolerierbare Höchstaufnahmemenge (UL, upper limit) für Nicotinamid bei Erwachsenen wurde von der EFSA auf 900 mg/Tag festgelegt.(101) Der NOAEL für D-Ribose wurde auf 3,6 g pro kg Körpergewicht pro Tag festgelegt. D-Ribose kann bei einer Einnahme von 5 g den Blutzuckerspiegel potenziell senken. Die EFSA hält Dosen von bis zu 36 mg pro kg Körpergewicht und Tag für sicher.(102)

Nicotinamid mit D-Ribose kann ein Leben lang eingenommen werden und ist für Menschen ab einem Alter von 40-45 Jahren besonders wichtig. Ab diesem Alter sinkt der NAD+-Spiegel immer schneller. NAD+ ist in der Haut von Erwachsenen zwischen 30 und 50 Jahren bereits um 68 % niedriger als bei Säuglingen.(11) Bei Menschen im Alter von 51-70 Jahren beträgt der Rückgang danach noch einmal 60 %.

• Lebererkrankungen
• Alkoholkrankheit
• Eingeschränkte Nierenfunktion

• Nicotinamid kann die Wirkung von Metformin verringern.
• Nicotinamid kann die Blutspiegel der Antiepileptika Primidon und Carbamazepin erhöhen.(103)
• Nicotinamid in hohen Dosen (ab 50 mg/kg/Tag) kann die Insulinresistenz bei Menschen mit Typ-1-Diabetes leicht erhöhen.
• D-Ribose kann die Wirkung von Insulin und anderen blutzuckersenkenden Medikamenten verstärken.

Adiponektin: Hormon, das im Fettgewebe produziert wird und am Glucosestoffwechsel beteiligt ist. Es hat eine entzündungshemmende Wirkung.

AGEs: schädliche Verbindungen, die durch die nicht-enzymatische Glykosylierung (Anbindung einer Zuckergruppe) von Proteinen, Fetten oder Nukleinsäuren entstehen. AGEs entstehen in stärkerem Maße, wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist. Sie fördern oxidativen Stress und Entzündungen, beschleunigen die Alterung und tragen unter anderem zur Entwicklung und Verschlimmerung von Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen bei.

Autophagie: lysosomaler katabolischer Abbau von Zellresten, Makromolekülen und Organellen, die beschädigt sind oder ihre Funktion verloren haben. In Zellen, die sich kaum teilen, ist die Autophagie der wichtigste Mechanismus, um Schäden zu beseitigen und einen weiteren Verfall des Gewebes zu verhindern.

Bioenergetischer Stress: Stress, den Zellen erfahren, wenn ihre Energieproduktion oder ihr Energiehaushalt gestört ist. Dieser Zustand kann aufgrund von Nährstoffmangel, verminderter Effizienz der Mitochondrien oder anderen Faktoren, die die Energieproduktion und den Stoffwechsel der Zelle beeinträchtigen, auftreten.

Braunes Fettgewebe: aktives Fettgewebe, das zum Gesamtenergieverbrauch beiträgt. Braunes Fettgewebe enthält im Unterschied zu weißem Fettgewebe viele Mitochondrien. Es wandelt die in Triglyceriden und Glukose gespeicherte Energie in Wärme um.

Cluster of differentiation: ein Benennungsprotokoll, das zur Identifizierung von Zelloberflächenmolekülen auf weißen Blutkörperchen verwendet wird. Es gibt etwa 250 verschiedene CD-Moleküle. Als Rezeptoren spielen sie eine wichtige Rolle bei der Funktion von Immunzellen.

Glycolyse: Vorgang, bei dem ein Molekül Glukose in zwei Moleküle Pyruvat aufgespalten wird. Dies sind die Moleküle, die in den Zitronensäurezyklus eintreten.

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF): Anteil des während der Systole ausgepumpten Ventrikelvolumens im Verhältnis zum Volumen im Ventrikel am Ende der Diastole.

NADP+: Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat, wird aus NAD+ durch Verknüpfung mit einer weiteren Phosphatgruppe gebildet und in NADPH umgewandelt. NADPH hat ein starkes Reduktionsvermögen (gibt Elektronen an Oxidantien ab) und wird unter anderem für die Bildung von Glutathion und die Neutralisierung von freien Sauerstoffradikalen verwendet, die als Nebenprodukt der oxidativen Phosphorylierung entstehen.

NLRP3-Inflammasom: (NLR family pyrin domain containing 3 inflammasome), ein Proteinkomplex und wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Als Reaktion auf eine mikrobielle Infektion oder Zellschädigung stimuliert das NLRP3-Inflammasom die Bildung proinflammatorischer Zytokine.

Niacin-Äquivalent (NE): 1 mg NE = 1 mg Niacin = 1 mg Nicotinamid = 60 mg L-Tryptophan.

Oxidative Phosphorylierung: Teil des Stoffwechsels, der sich in den Innenmembranen der Mitochondrien abspielt. Energiereiche Moleküle aus dem Zitronensäurezyklus wie NADH liefern Elektronen an die Elektronentransportkette. Proteinkomplexe geben die Elektronen weiter und pumpen dabei Protonen (H+-Ionen) durch die Membran. Bei diesem Prozess wird ATP durch Phosphorylierung (Anhängen einer Phosphatgruppe) von ADP erzeugt.

Redox-Status: das Verhältnis zwischen Oxidantien und Antioxidantien. Bei oxidativem Stress ist das Gleichgewicht gestört und in einen oxidativen Zustand umgeschlagen.

Zitronensäurezyklus: auch bekannt als Krebs-Zyklus, ist eine Reihe chemischer Reaktionen, die in den Mitochondrien aller Sauerstoff verbrauchenden Zellen ablaufen. Der Zitronensäurezyklus hat die Aufgabe, Energie in Form von energiereichen Molekülen wie NADH zu erzeugen.

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