5-MTHF oder Folsäure

Ein ausreichender Folat-Spiegel ist für eine ordnungsgemäße Zellteilung und DNA-Synthese unerlässlich. Darüber hinaus spielt Folat eine wichtige Rolle im Homocystein-Stoffwechsel, bei der Hämoglobinsynthese und bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems. Im frühen Stadium der Schwangerschaft gewinnt eine optimale Folat-Versorgung weiter an Bedeutung, da Folat für die normale Entwicklung des Neuralrohrs des Embryos unverzichtbar ist. Daher wird Frauen mit Kinderwunsch empfohlen, täglich 400 Mikrogramm Folsäure einzunehmen, und zwar bereits mindestens vier Wochen vor der Empfängnis bis einschließlich der zehnten Schwangerschaftswoche. Diese Empfehlung senkt nachweislich das Risiko von Neuralrohrdefekten beim ungeborenen Kind. Die Wirksamkeit einer Folsäure-Supplementierung wurde bereits in Interventionsstudien aus den 1980er Jahren nachgewiesen und anschließend in groß angelegten randomisierten Studien bestätigt. Die Empfehlung wird unter anderem vom niederländischen Gesundheitsrat (Gezondheidsraad) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterstützt.(1-4)

Folsäure ist seit Jahrzehnten die Vitamin-B11-Standardform in Empfehlungen zur pränatalen Nahrungsergänzung. Synthetische Folsäure ist kostengünstig und chemisch sehr stabil. Daher war dies lange Zeit die einzige Folat-Form, die für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln geeignet war. Folat-Formen, die natürlicherweise in Lebensmitteln enthalten sind (wie beispielsweise in Spinat und anderem frischen Blattgemüse), sind relativ instabil und oxidationsanfällig. Dadurch verlieren sie schnell ihre Aktivität. Aufgrund dieser Empfindlichkeit und Instabilität waren natürliche Folat-Formen bisher nicht für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln oder angereicherten Lebensmitteln geeignet.

Die Entwicklung stabilisierter Folat-Formen wie Calcium-L-Methylfolat und Glucosaminsalz hat dazu geführt, dass nun aktive und naturidentische Folate in Nahrungsergänzungsmitteln eingesetzt werden können, wobei deren Verwendung von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) bewertet und genehmigt wurde.(5)

Gleichzeitig haben sich die Kenntnisse über den Folat-Stoffwechsel erheblich weiterentwickelt. Dabei rückten individuelle Unterschiede bei der Umwandlung und Verwertung von Folaten zunehmend in den Fokus, unter anderem aufgrund genetischer Variationen bei Enzymen wie der Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR). Diese Entwicklungen haben zu einem wachsenden wissenschaftlichen und klinischen Interesse an aktivem Folat (5-MTHF) geführt, so auch im Bereich der pränatalen Supplementierung.

Das in Lebensmitteln enthaltene „Folat“ umfasst eine Gruppe strukturell verwandter Verbindungen (Pteroglutamate) mit Vitaminaktivität. Diese Nahrungsfolate kommen unter anderem in grünem Blattgemüse, Hülsenfrüchten und Vollkornprodukten vor. Die bekannteste Folat-Form ist Folsäure (Pteroylmonoglutaminsäure), eine chemisch stabile und oxidierte Folat-Verbindung, die nicht natürlich in Lebensmitteln vorkommt, sondern synthetisch für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln hergestellt wird. Folsäure muss nach der Aufnahme in mehreren enzymatischen Schritten in aktive Folat-Formen umgewandelt werden. Ein wesentlicher letzter Schritt in diesem Prozess ist die Bildung von 5-MTHF. Dies ist die wichtigste im Blut zirkulierende Folat-Form und die Form, die für folatabhängige zelluläre Prozesse sofort verfügbar ist. Entscheidende Enzyme bei der Umwandlung von Folsäure in 5-MTHF sind DHFR und MTHFR.

5-MTHF kommt in Lebensmitteln vor und wird im Körper auch aus anderen Nahrungsfolaten gebildet. In Nahrungsergänzungsmitteln wird eine synthetisch hergestellte Form von 5-MTHF verwendet, die mit dem körpereigenen 5-MTHF chemisch identisch ist. Da bei 5-MTHF aus Nahrungsergänzungsmitteln die Umwandlung durch DHFR und MTHFR entfällt, steht es den Zellen direkt zur Verfügung. Dies ist die wichtigste biochemische Begründung für die Verwendung von aktivem Folat (5-MTHF) in Nahrungsergänzungsmitteln.

Diese Erkenntnisse haben dazu geführt, dass auch aktive Folat-Formen zunehmend als Alternative zu Folsäure anerkannt werden. So empfiehlt das deutsche Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) Frauen mit Kinderwunsch sowie Frauen im ersten Trimester eine tägliche Nahrungsergänzung mit 400 µg Folsäure oder einer entsprechenden Menge aus anderen zugelassenen Folat-Quellen zur Vorbeugung von Neuralrohrdefekten.(2) Nach einer umfassenden wissenschaftlichen Bewertung kam die EFSA darüber hinaus zu dem Schluss, dass 5-MTHF eine geeignete und sichere Folat-Quelle während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie für die Verwendung in Säuglingsnahrung und Folgemilch darstellt. Die EFSA betrachtet 5-MTHF dabei als ernährungsphysiologisch gleichwertig mit anderen zugelassenen Folat-Quellen, was die biologische Wirksamkeit dieser aktiven Folat-Form untermauert.(6)

Tabelle 1: Folat-Formen (DHFR:Dihydrofolat-Reduktase; MTHFR:Methylentetrahydrofolat-Reduktase; 5-MTHF: 5-Methyltetrahydrofolat) 

Das wachsende Interesse an aktivem Folat (5-MTHF) hängt eng mit den interindividuellen Unterschieden bei der Verstoffwechselung von Folsäure und natürlichen Folaten zusammen. Obwohl die Umwandlungsprozesse bei den meisten Menschen effizient ablaufen, können genetische Variationen bei Enzymen, die am Folat-Stoffwechsel beteiligt sind, zu erheblichen Unterschieden in deren Wirksamkeit führen.

Die bekannteste Variante ist der MTHFR-Polymorphismus C677T, der zu einer um 35-70 % verminderten Enzymaktivität und damit zu einer weniger effizienten Umsetzung von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-MTHF führt. Die Prävalenz des homozygoten TT-Genotyps in Europa schwankt zwischen etwa 4 % und 26 %, wobei ein deutlicher geografischer Gradient von einer niedrigen Häufigkeit im Norden bis zu einer hohen im Süden zu beobachten ist.(7) TT-Träger weisen im Durchschnitt niedrigere Folat-Werte in Serum und Erythrozyten auf als Personen mit dem CC-Genotyp. Eine Metaanalyse ergab bei TT-Trägern im Vergleich zu CC-Trägern um etwa 13 % niedrigere Plasma-Folatwerte und um 16 % niedrigere Erythrozyten-Folatwerte.(8) Die Auswirkung dieser genetischen Variante auf die Enzymaktivität hängt stark vom Folat- und Vitamin-B2-Status ab (siehe auch weiter unten).

Neben der C677T-Variante werden auch die A1298C-Variante und – in geringerem Maße – die seltenere G1793A-Variante mit einer verminderten MTHFR-Aktivität in Verbindung gebracht, wenngleich deren klinische Relevanz wahrscheinlich geringer ist. Auch Polymorphismen im DHFR-Gen können den Folat-Stoffwechsel beeinflussen. Eine weit verbreitete DHFR-Variante, die bei etwa der Hälfte der Bevölkerung vorkommt, hemmt die Umwandlung von synthetischer Folsäure in biologisch aktive Folat-Formen. Homozygote Träger dieser Variante, deren Folsäurezufuhr unter 250 Mikrogramm pro Tag liegt, weisen signifikant niedrigere Folat-Konzentrationen in den Erythrozyten auf als Menschen ohne diese Variante.(9) Bei einer Person können mehrere genetische Varianten gleichzeitig auftreten, wodurch die enzymaktivitätsmindernde Wirkung verstärkt wird. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass genetische Variationen wie die Polymorphismen C677T und A1298C bei einem beträchtlichen Teil der Bevölkerung vorkommen. Diese Variationen beeinträchtigen die Effizienz des Folat-Stoffwechsels, wobei der Effekt stärker ausfallen kann, wenn mehrere Varianten gleichzeitig vorliegen.

Obwohl genetische Variationen die Aktivität des MTHFR-Enzyms verringern können, wird die letztendliche Enzymfunktion unter anderem durch die Verfügbarkeit der erforderlichen Cofaktoren bestimmt. Vitamin B2 (Riboflavin) spielt dabei als essenzieller Cofaktor für MTHFR eine zentrale Rolle. Menschen mit einer genetischen MTHFR-Variation wie beispielsweise der TT-Genotyp haben oft einen erhöhten Bedarf an Riboflavin, um die Enzymfunktion optimal zu unterstützen. Vitamin B2 ist notwendig, um das von Natur aus thermisch instabile MTHFR-Enzym zu stabilisieren.(10) Bei der C677T-Variante ist das Enzym noch instabiler, weshalb Vitamin B2 besonders wichtig ist.

Untersuchungen zeigen, dass die tägliche Einnahme von 400 µg Folsäure zu messbaren Konzentrationen von nicht metabolisierter Folsäure (unmetabolized folic acid; UMFA) im Blut führen kann.(11) Dies hängt mit der begrenzten Kapazität des Enzyms DHFR in der Leber zusammen. DHFR wandelt synthetische Folsäure in Tetrahydrofolat (THF) um. Dieser Umwandlungsprozess verläuft beim Menschen relativ langsam und ist zudem von Person zu Person sehr unterschiedlich.(12) Die Reaktion mit DHFR stellt somit den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Folsäurestoffwechsel dar. Wird die Kapazität der DHFR überschritten, kann Folsäure nicht vollständig umgewandelt werden, und UMFA reichert sich im Blut an. Genetische Variationen im DHFR-Gen können die Enzymaktivität weiter verringern, wodurch höhere UMFA-Konzentrationen entstehen. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass hohe UMFA-Konzentrationen das Enzym kompetitiv hemmen können, wodurch die weitere Umwandlung möglicherweise behindert wird. Bei einer Supplementierung mit 5-MTHF wird dieser Umwandlungsschritt umgangen. Dadurch werden deutlich niedrigere UMFA-Konzentrationen festgestellt.

Die klinische Bedeutung von UMFA ist noch nicht vollständig geklärt. Aus biochemischer Sicht kann UMFA den Stoffwechsel, den Zelltransport und die regulatorischen Funktionen von Folat beeinträchtigen, da es zu einer Konkurrenz um Enzyme und Transportproteine kommt.(13,14) Bei postmenopausalen Frauen zeigte sich, dass hohe UMFA-Spiegel signifikant mit einer verminderten Aktivität von Immunzellen wie beispielsweise natürlichen Killerzellen assoziiert waren.(15) In der wissenschaftlichen Literatur werden zudem Zusammenhänge mit Schwangerschaftshypertonie und Präeklampsie sowie mögliche Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung des Kindes bei langfristiger Einnahme während der Schwangerschaft beschrieben. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob niedrigere UMFA-Spiegel tatsächlich zu besseren klinischen Ergebnissen führen.

Vergleichende Interventionsstudien zeigen, dass 5-MTHF bei der Erhöhung der Folat-Konzentrationen im Serum und in den Erythrozyten mindestens ebenso wirksam ist wie Folsäure. Einige Studien zeigen sogar eine günstigere Wirkung von 5-MTHF auf den intrazellulären Folat-Status.(16,17) Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von elf randomisierten Studien kam zu dem Schluss, dass eine Supplementierung mit aktivem Folat im Durchschnitt zu höheren Folat-Konzentrationen im Plasma und in den Erythrozyten sowie zu niedrigeren UMFA-Spiegeln führt als eine äquimolare Dosis Folsäure.(18) Auch in einer kanadischen Schwangerschaftsstudie blieben die Folat-Werte im Serum und in den Erythrozyten bei beiden Formen vergleichbar, während die UMFA-Konzentration im Plasma bei Verwendung von 5-MTHF etwa um die Hälfte niedriger war.(19)

Diese Ergebnisse stimmen mit einer aktuellen Bewertung der EFSA überein. Auf Grundlage verfügbarer Interventionsstudien kam die EFSA zu dem Schluss, dass 5-MTHF bei einer Ergänzungsdosis von über 400 Mikrogramm pro Tag eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist als Folsäure. Daher wird für diese Dosierungen bei 5-MTHF mit 2,0 ein höherer Umrechnungsfaktor in Folat-Ernährungsäquivalente (Dietary Folate Equivalents, DFEs) – eine Maßeinheit zur Berechnung der Gesamtfolataufnahme – zugrunde gelegt als bei Folsäure. Bei niedrigeren Dosierungen gelten beide Formen als biologisch gleichwertig.(6)

Bislang fehlen groß angelegte Interventionsstudien mit 5-MTHF, in denen konkrete Schwangerschaftsausgänge wie Neuralrohrdefekte direkt untersucht wurden. Dies liegt an ethischen Bedenken, die mit dem Verzicht auf eine Folsäureergänzung bei Schwangeren verbunden sind. Aus diesem Grund werden solche Studien nicht genehmigt. Da ein ausreichender Folat-Status der Mutter zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der Frühschwangerschaft direkt mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist, wird der Folat-Status international als validierter Surrogatendpunkt für die Prävention dieser angeborenen Fehlbildung anerkannt. Aus diesem Grund betrachten die WHO und die EFSA Veränderungen der Folat-Konzentrationen im Serum und in den Erythrozyten als relevante Indikatoren für die Wirksamkeit einer Folat-Supplementierung.(18,20)

Aufgrund ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit und breiten Anwendbarkeit bildet Folsäure bereits seit Jahrzehnten die Grundlage für Ernährungs- und Ergänzungsempfehlungen. Gleichzeitig haben fortschreitende Erkenntnisse über den Folat-Stoffwechsel und genetische Variationen sowie die seit kurzem bestehende Möglichkeit, stabile Formen von 5-MTHF in Nahrungsergänzungsmitteln einzusetzen, zu einem erneuten Interesse an dieser biologisch aktiven Folat-Form geführt.

Da 5-MTHF die Umwandlungsschritte über DHFR und MTHFR erübrigt, nicht von häufig vorkommenden genetischen Polymorphismen abhängig ist und mit geringeren Konzentrationen an unmetabolisierter Folsäure (UMFA) einhergeht, stellt es eine attraktive Alternative in der modernen Folat-Supplementierung dar. Darüber hinaus zeichnet sich 5-MTHF durch eine hohe Löslichkeit und Bioverfügbarkeit aus, was zu einer wirksamen Verbesserung des Folat-Status beitragen kann.

Die EFSA erkennt die Folat-Konzentrationen in den Erythrozyten als Surrogatmarker für das Risiko von Neuralrohrdefekten an, und klinische Studien zeigen, dass 5-MTHF diese Werte wirksam erhöht. 5-MTHF entspricht damit gut dem aktuellen Wissensstand über den Folat-Stoffwechsel und bietet eine wissenschaftlich fundierte Alternative zu Folsäure.

1. https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/2021/06/22/voedingsaanbevelingen-voor-zwangere-vrouwen
2. https://www.bfr.bund.de/cm/350/schwanger-werden-aber-nicht-ohne-folsaeure.pdf 
3. World Health Organization. Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects. https://www.who.int/tools/elena/interventions/folate-periconceptional 
4. European Commission. Prevention and risk factors. https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/prevention-and-risk-factors/folic-acid-neural-tube-defects_en
5. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA). Safety of monosodium salt of l-5-methyltetrahydrofolic acid as a novel foodpursuant to Regulation (EU) 2015/2283 and the bioavailability of folate from this source in the context of Directive 2002/46/EC, Regulation (EU) No 609/2013 and Regulation (EC) No 1925/2006. EFSA J. 2023;21:e8417.
6. EFSA Panelon Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA). Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate. EFSA J. 2023;21:e08353.
7. Murgia C et al.Newinsights into the nutritional genomics of adult-onset riboflavin-responsive disease. Nutr Metab (Lond). 2023;20:42.
8. Tsang BL et al.Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies. Am J Clin Nutr. 2015;101:1286-94.
9. Kalmbach RD. A 19-basepair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. J Nutr. 2008;138:2323-7.
10. García-MinguillánCJ et al. Riboflavin status modifies the effects of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and methionine synthase reductase (MTRR) polymorphisms on homocysteine. Genes Nutr. 2014;9:435.
11. Sweeney MS et al. Folic acid fortification and public health: Report on threshold doses above whichunmetabolised folic acid appear in serum. BMC Public Health. 2007;7:41.
12. Bailey SW et al.The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. PNAS 2009;106:15424-9.
13. Ashokkumar B et al. Effect of folateoversupplementation on folate uptake by human intestinal and renal epithelial cells. Am J Clin Nutr. 2007;86:159-66.
14. Smith AD et al. Is folic acid good for everyone?Am JClin Nutr. 2008;87:517-33.
15. TroenAm et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136:189-94.
16. Lamers Yet al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84:156-161.
17. Henderson AM et al. L-5-methyltetrahydrofolate supplementation increases blood folate concentrations to a greater extent than folic acid supplementation in Malaysian women.J Nutr. 2018;148:885-90.
18. Xie Met al. The effectiveness and safety of the active form of folate on biochemical parameters in women of childbearing age: a systematic review and meta-analysis. 2025;104:e46564.
19. Cochrane KMet al. Supplementation with (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid appears as effective as folic acid in maintaining maternal folate status while reducing unmetabolised folic acid in maternal plasma: a randomised trial of pregnant women in Canada. Br J Nutr. 2024;131:92-102.
20. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2013. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to increasing maternal folate status by supplemental folate intake and reduced risk of neural tube defects pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal2013;11(7):3328, 9 pp.doi:10.2903/j.efsa.2013.3328.