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Quercetin als mögliche Alternative zu Hydroxychloroquin bei COVID-19

06.10.2020

Im Hinblick auf Hydroxychloroquin (HCQ) als Mittel zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 gibt es viel zu tun. In der Primärversorgung wurde die Anwendung von HCQ aber bereits schnell verboten. Als Alternative für Therapeuten und Hausärzte wird Quercetin vorgeschlagen, aber ist es ebenso wirksam?

 

Hydroxychloroquin

HCQ ist ein von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassenes Malariamittel, das auch zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird.1 Das Mittel tötet Mikroben und hemmt Entzündungen. Der Wirkstoff wurde in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO aufgenommen.2

Malariaparasiten infizieren menschliche rote Blutkörperchen und entwickeln sich darin. Sie bauen Hämoglobin zu Aminosäuren ab, die für ihr Wachstum essentiell sind. Das Häm, das dabei freigesetzt wird, ist für den Parasiten giftig. Deshalb wird das toxische Häm in der Nahrungsvakuole* des Malariaparasiten in das nicht-toxische Hämozoin (Malariapigment) umgewandelt. Wahrscheinlich interferiert HCQ mit dieser Umwandlung und tötet dadurch den Parasiten.3,4 Der Wirkungsmechanismus bei der rheumatoiden Arthritis ist unbekannt.1

Auf Grundlage von In-vitro-Untersuchungen mit HCQ bei Beta-Coronaviren wie SARS-CoV und MERS-CoV wurde dieses Mittel anfänglich als Behandlungsoption für COVID-19 eingestuft.5 Tatsächlich wurde bei SARS-CoV-2, dem Verursacher von COVID-19, auch eine In-vitro-Aktivität von HCQ nachgewiesen.6 Unter anderem in den Niederlanden wurden zu Beginn der Coronakrise einige COVID-19-Patienten erfolgreich mit HCQ behandelt, und zwar in Kombination mit Zink und dem Antibiotikum Azithromycin, das auch bei der Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege eingesetzt wird.

 

HCQ, Virusreplikation und COVID-19

Die meisten Viren sind pH-empfindlich: In einer sauren Umgebung sind sie viel aktiver als in einer neutralen oder basischen Umgebung. Um Zellen zu infizieren, brauchen Viren wie SARS-CoV-2 also ein saures Milieu.7 Dieses finden sie in verschiedenen intrazellulären Kompartimenten des Wirts wie z. B. den Endosomen und Lysosomen. Ein Endosom ist ein temporäres membranumschlossenes Transportvesikel, ein Lysosom ein Vesikel, das als Abfallentsorgungssystem der Zelle fungiert. Beide Vesikel erzeugen im Innern eine leicht saure Umgebung mit einem pH von etwa 5. Das saure Milieu im Endosom/Lysosom führt dazu, dass die genetische Information des Virus in das Innere der Zelle gelangt und repliziert werden kann.8,9 Eine Veränderung des pH-Werts kann die Aktivität von Viren hemmen.7 So zeigten Untersuchungen, dass eine nicht-saure Umgebung die Infektion und virale Replikation** stoppt.10,11 Die alkalischen Eigenschaften von HCQ erhöhen den pH-Wert und hemmen demzufolge die Infektion und Replikation.12

Ein anderer wichtiger Aspekt der therapeutischen Wirkung von HCQ bei COVID-19 ist seine Funktion als Zinkionophor. Ein Ionophor oder Ionenträger ist ein fettlösliches Molekül, das Ionen (elektrisch geladene Atome oder Moleküle) durch die Zellmembran transportieren kann. Jede Körperzelle benötigt Zink, aber weil Zink ein fettunlösliches Mineral ist, kann es ohne spezielle Transportsysteme die fettartige Zellmembran nicht passieren. Zinkionophore sind gemeinsam mit Zink-Transportproteinen Bestandteil dieser Systeme. Die Transportproteine befinden sich in der Membran jeder einzelnen Körperzelle und sorgen für einen effektiven Zu- und Abfluss von Zink.

 

Weshalb ist Zink so wichtig?

Aus Untersuchungen geht hervor, dass eine genügend hohe intrazelluläre Zinkkonzentration die Replikation verschiedener RNA-Viren wirksam unterbindet, dies insbesondere dadurch, dass sie die Bildung von Kapsid***-Proteinen verhindert und die Aktivität der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase**** hemmt.13-15 Außerdem haben Wissenschaftler nahe gelegt, dass Zink die Zellmembranen stabilisiert.16,17 Die Zellmembran ist ein sehr dynamisches Gebilde, das Krankheitserreger mit erheblicher Effizienz abhält. Eine stabile Zellmembran erschwert Viren das Eindringen durch einen Prozess, der als Endozytose bezeichnet wird. Bei der Endozytose werden Abschnitte der Zellmembran eingestülpt und abgeschnürt, wobei die Zelle Stoffe oder Viren aufnimmt, die dadurch von der Zellmembran eingeschlosssen werden.18,19

 

Die Bedeutung eines Zinkionophors

Von Natur aus wird die intrazelluläre Konzentration freier Zinkionen durch zinkbindende Proteine mit außergewöhnlich hohem Cystein-Gehalt (die so genannten Metallothioneine) gepuffert und auf einem relativ niedrigen Niveau gehalten. Wahrscheinlich geschieht dies, weil ein Übermaß an Zink für die Zelle toxisch sein und Apoptose induzieren kann. Zink ist für die Funktion des Immunsystems und eine adäquate antivirale Immunantwort essentiell. Während einer Virusinfektion ist der Zinkverbrauch erhöht. Dadurch dass es die zelluläre Zinkaufnahme fördert, trägt HCQ zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei.20-22

 

Quercetin: die Alternative zu HCQ

In den Niederlanden hat die Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) [Inspektorat für Gesundheitsvorsorge und Jugend] die Verwendung von HCQ in der medizinischen Primärversorgung nicht erlaubt. Von der Off-Label-Verwendung in der Sekundärversorgung wird abgeraten. Einzig innerhalb eines Forschungsrahmens kann die Verwendung in Betracht gezogen werden.23 HCQ ist glücklicherweise nicht das einzige Zinkionophor: Aus einer präklinischen Studie geht hervor, dass auch Quercetin als Zinkionophor fungiert.24 Darüber hinaus besitzt Quercetin schon von sich aus antivirale Eigenschaften. Es hemmt die Zellinfektion mit Grippeviren und deren Replikation.25 Eine In-vitro-Studie zeigte, dass die Kombination von Zink und Quercetin einen raschen Anstieg der nachweisbaren intrazellulären Zinkkonzentration herbeiführt.24

Zu Quercetin (und der Kombination von Quercetin und Zink) bei COVID-19 sind weitere Untersuchungen erforderlich. Zur Zeit laufen mehrere Studien über die Wirkung der Quercetin-Behandlung von COVID-19-Patienten, und es gibt Pläne für eine große Studie in China. Leider wird nicht in allen Untersuchungen auch Zink einbezogen.

 

Dosierung und Sicherheit

Da noch keine randomisierte klinische Studie mit Kontrollgruppe durchgeführt wurde, gibt es noch keine objektiven Anhaltspunkte für eine optimale Dosierung bei COVID-19. Aus den Studien, die bereits bei anderen Indikationen durchgeführt worden sind, ging hervor, dass der Quercetinspiegel im Plasma bei Dosen ab 150 mg Quercetin pro Tag signifikant steigt und biologische Wirkungen feststellbar sind. In den meisten klinischen Studien wurde Quercetin in Dosen bis 1000 mg/Tag supplementiert. Diese Dosen sind auch bei langfristigem Gebrauch unbedenklich und haben keine signifikanten Nebenwirkungen. Dosen von 1500 mg/Tag (über eine Zeit von 84 Tagen) und 5000 mg/Tag (über eine Zeit von 4 Wochen) zeigten ebenfalls keine unerwünschten Nebenwirkungen und wurden gut vertragen.26

 

*         Eine Nahrungsvakuole ist ein von einer Biomembran umschlossenes Bläschen, in dem einzellige Organismen ihre Nahrungsteilchen sammeln.

**       Die Replikation ist der Reproduktionsprozess eines Virus.

***     Als Kapsid bezeichnet man die Mantelstruktur eines Virus, die das genetische Material umschließt.

****   Die RNA-Polymerase ist ein virales Enzym, das das Kopieren der Virus-RNA katalysiert.

 

Weitere Informationen über den Einsatz natürlicher antiviraler Mittel und Nährstoffe bei SARS-CoV-2 und COVID-19 finden Sie in diesem Artikel (in niederländischer Sprache).

 

Literaturverweise

  1. Farmacotherapeutisch Kompas.
  2. World Health Organization. ( 2019) World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.
  3. Hydroxychloroquine Uses, Dosage & Side Effects. com.
  4. Antimalarial quinolines. Drugs.com.
  5. Dyall J, Gross R, Kindrachuk J, et al. Middle East Respiratory Syndrome and Severe Acute Respiratory Syndrome: Current Therapeutic Options and Potential Targets for Novel Therapies. Drugs 2017;77:1935–1966.
  6. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 2020;6:16.
  7. Yang ZY, Huang Y, Ganesh L, et al. pH-Dependent Entry and DC Transfer by SARS-CoV Spike.
    J Virol 2004;78(11):5642–5650.
  8. Chandran K, Sullivan NJ, Felbor U, et al. Endosomal proteolysis of the Ebola virus glycoprotein is necessary for infection. Science 2005;308:1643–1645.
  9. Marzi A, Reinheckel T, Feldmann H. Cathepsin B & L are not required for ebola virus replication. PLoS Negl Trop Dis 2012;6:e1923.
  10. Martinson JA, Montoya CJ, Usuga X, et al. Chloroquine modulates HIV-1-induced plasmacytoid dendritic cell alpha interferon: implication for T-cell activation. Antimicrob Agents Chemother 2014;54:871–881.
  11. Shivanna V, Kim Y, Chang KO. Endosomal acidification and cathepsin L activity is required for calicivirus replication. Virology 2014;464:287–295.
  12. Al-Bari AA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharma Res Per. 2017;5(1):e00293.
  13. Geist F, Bateman J, Hayden F. In vitro activity of zinc salts against human rhinoviruses. Antimicrobial Agents Chemother 1987;31: 622–4.
  14. Korant BD, Butterworth BE. Inhibition by zinc of rhinovirus protein cleavage: interaction of zinc with capsid polypeptides. J Virol 1976;18: 298–306.
  15. Kaushik N, Subramani C, Anang S, et al. Zinc Salts Block Hepatitis E Virus Replication by Inhibiting the Activity of Viral RNA-Dependent RNA Polymerase. J Virol 2017;91(21):e00754-17.
  16. Pasternak CA. Virus, toxin, complement: common actions and their prevention by Ca2+ or Zn2+. Bioassays 1987;6:14–9.
  17. Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. No.: CD001364.
  18. Burckhardt CJ, Greber UF (2009) Virus Movements on the Plasma Membrane Support Infection and Transmission between Cells. PLoS Pathog 5(11):e1000621.
  19. Ha BY. Stabilization and destabilization of cell membranes by multivalent ions. Physical Review E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2001;64(5 Pt 1):051902.
  20. Lazarczyk M, Favre M. Minireview; Role of Zn2+ Ions in Host-Virus Interactions. Virol 2008;82(23):11486–11494.
  21. Te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, et al. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of these Viruses in Cell Culture. PLoS Pathog 2010;6(11):e1001176.
  22. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, et al. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. PLoS ONE 2014;9(10):e109180.
  23. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB). Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2). https://swab.nl/nl/covid-19#to_6
  24. Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem 2014;62(32):8085-93.
  25. Wu W, Li R, Li X, et bal. Quercetin as an Antiviral Agent Inhibits Influenza A Virus (IAV) Entry. Viruses 2016;8:6.
  26. Lu NT, Crespi CM, Liu NM, et al. A Phase I Dose Escalation Study Demonstrates Quercetin Safety and Explores Potential for Bioflavonoid Antivirals in Patients with Chronic Hepatitis C. Phytother Res 2016;30(1):160–168.

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