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Liposomen: Eine Revolution in der Bioverfügbarkeit

  Bei der Behandlung von Krankheiten mit Medikamenten oder Nahrungsergänzungen werden Therapeuten immer wieder von Absorptionsproblemen herausgefordert: Was passiert mit dem Wirkstoff im Körper? Kommt er tatsächlich am Zielort an? Die intravenöse Verabreichung scheint die effektivste Lösung zu sein. Doch nun gibt es eine Revolution in dem Bereich der Bioverfügbarkeit: Die liposomale Absorptionstechnologie.

Liposomale Absorptionstechnologie

Seit der Entdeckung von Liposomen war ihre Verwendung auf die gezielte Arzneimittelabgabe beschränkt. Im Bereich der Pharmakologie werden sie als „eines der besten Medikamentenabgabesysteme, aufgrund ihrer Fähigkeit der Einkapselung verschiedenartiger Arzneistoffe, ausgezeichneten Biokompatibilität und einfachen Interaktion mit Biomembranen“ gefeiert.1 Erst im letzten Jahrzehnt wurde damit begonnen, die liposomale Absorptionstechnologie auch für Nahrungsergänzungsmittel anzuwenden. Die orale Bioverfügbarkeit von Nahrungsergänzungsmitteln kann mit Hilfe von Liposomen erhöht werden, so dass der Wirkstoff sicher das beabsichtigte Ziel erreicht. Es werden Plasmaspiegelwerte erreicht, die nur mit der Verwendung von handelsüblichen Tabletten oder Kapseln nicht möglich sind. Italienische Wissenschaftler verglichen die Hb-Zunahme durch IV-Eisen mit der durch die orale Verabreichung von liposomalem Eisen. Obwohl die ersteren eine schnellere Hb-Anstieg zeigte, war die endgültige Zunahme von Hb bei jeder Behandlung ähnlich.2  Amerikanische Forscher fanden heraus, dass die orale Verabreichung von Vitamin C, das in Liposomen eingekapselt wurde, zirkulierende Konzentrationen von Vitamin C produzierte, die größer waren, als jene, die durch orale Verabreichung von unverkapseltem Vitamin C (Pulver, Tabletten oder Kapseln), aber weniger als die nach intravenösen Vitamin C-Verabreichung hervorgerufen wurden.3 Während IV-Therapie die beste Serumwerte ergibt, sind Liposomen die effektivste orale Verabreichung – ohne die Nachteile von IV-Therapie. Obwohl die liposomale Absorptionstechnologie kein Ersatz für eine IV-Therapie ist, konnte es daher in bestimmten Fällen eine Alternative sein.

Was ist ein Liposom?

Ein Liposom wird als ein minimales, sphärisches Säckchen aus Phospholipidmolekülen, welche eine wässrige Flüssigkeit einschließen, definiert. Liposomen werden synthetisch gebildet, um Medikamente oder andere Substanzen in das Gewebe zu transportieren. Die winzige Blase (Vesikel) ist aus dem gleichen Material wie eine Zellmembran und kleiner als eine normale Körperzelle. Liposomen können mit Stoffen wie Arzneimitteln gefüllt werden und haben sich so als effektive Werkzeuge gegen Krebs und andere Krankheiten bewiesen. Aus diesem Grund wurde die liposomale Absorptionstechnologie auch auf dem Gebiet der Nahrungsergänzungsmittel angewendet.

Historie

Liposomen wurden erstmals 1961 vom britischen Hämatologen Dr. Alec Bangham beschrieben, obwohl ihre erste Publikation erst 1964 auftrat. Sie wurden von Dr. Bangham und Robert Horne beobachtet, als sie das neue Elektronenmikroskop des Babraham Instituts, eine renommierte Life Sciences Forschungseinrichtung in Cambridge, testeten und dabei Lecithin (ein Phospholipid) zu Wasser hinzufügten.4
Alec Douglas Bangham (1921-2010). Hämatologe und Erfinder der Liposomen.

Alec Douglas Bangham (1921-2010). Hämatologe und Erfinder der Liposomen.14 

Lösung zur Verabreichung von Medikamenten

1974 setzten Professor Gerald Weissman und sein Team Liposomen neu ein. Mit dem Prinzip des trojanischen Pferdes erreichten sie die Lieferung von Enzymen durch Liposomen an mangelhafte Zellen.5 Seit ihrer Entdeckung hat sich die liposomale Absorptionstechnologie mit derzeit fast 50.000 Literaturverweisen auf PubMed, einer medizinischen Datenbank, gut entwickelt.6 Liposomale Absorptionstechnologie wurde von Herstellern von Pharmazeutika verwendet, um Probleme in der Arzneimittelverabreichung zu überwinden, da viele Medikamente abgebaut werden, sich an Proteine im Blut binden oder nicht an ihre Zielstelle gelangen. Liposomen liefern Medikamente intakt, verhindern die Bindung von Medikamenten an Proteine im Blut und diffundieren leicht durch Membranen, um ihren Inhalt zum beabsichtigten Ziel zu liefern.7

Phospholipide

Ein Phospholipid

Ein Phospholipid

Die Membranen von sowohl Liposomen als auch Zellen sind in der Regel aus Phospholipiden aufgebaut. Dies sind Moleküle mit einem Phosphatkopf und zwei Fettsäurschwänzen. Der Kopf ist hydrophil (wasserliebend) und die langen Schwänze sind hydrophob (wasserabweisend). Diese Kombination ist in der Lage, Doppelschichten zu bilden und ist das Hauptbestandteil aller Zellmembranen. Wenn Phospholipide in Wasser dispergiert werden, bilden sie spontan eine geschlossene Struktur mit innerer wässriger Umgebung, die durch Phospholipid-Doppelschichtmembranen ähnlich der von Zellmembranen begrenzt ist. Die hydrophilen Köpfe reihen sich zu einer dem Wasser zugewandten Oberfläche an, während die hydrophoben Schwänze eine vom Wasser entfernte Oberfläche bilden. phospholipide2

Zellmembranen

In der Natur sind Phospholipide in stabilen Membranen aus zwei Schichten (einer Doppelschicht) zu finden. Die Phospholipide in der Doppelschicht-Zellmembran wirken wie diejenigen, die in Wasser dispergiert sind: Eine Schicht von Köpfen zeigt nach außen, angezogen durch extrazelluläres Wasser und eine weitere Schicht von Köpfen zeigt nach innen, angezogen von intrazellulärem Wasser. Die Kohlenwasserstoff-Schwänze einer Schicht sind den Kohlenwasserstoff-Schwänzen der anderen Schicht zugewandt. Die kombinierte Struktur bildet eine Doppelschicht. phospholipide_layer-png

Absorption

Mit Liposomen kann eine hohe Absorption sowohl von hydrophoben als auch von hydrophilen Molekülen erreicht werden, die in der Lipidmembran bzw. im wässrigen Kern des Liposoms getragen werden. Von besonderem Interesse ist ihre Fähigkeit, Zellmembranen zu kreuzen und ihre Nutzlast an die Zielstelle innerhalb des menschlichen Körpers zu liefern. Eine europäische Studie beschrieb Liposomen als „geschätzt für ihre biologischen und technologischen Vorteile und betrachtet als das bisher erfolgreichste Arzneimittelträgersystem.“8 Dank der strukturellen Ähnlichkeit mit der Zellmembran, vereinigt sich die Doppelschicht eines Liposoms leicht mit der Membran, wodurch ihr Inhalt in der Zelle freigesetzt werden kann. Koreanische Wissenschaftler fanden heraus, dass die orale Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels in einem Liposom 2,7-mal größer ist als die des in wässriger Lösung verabreichten Arzneimittels. Sie berichteten auch, dass die lymphatische Lokalisation des Arzneimittels im Vergleich zu den anderen Formulierungen beträchtlich erhöht wurde. Somit können Liposomen als Träger verwendet werden, um den intestinalen lymphatischen Transport und die orale Bioverfügbarkeit von hydrophilen Verbindungen mit schlechter Bioverfügbarkeit zu erhöhen.9 Eine kleine Einzelblindstudie zeigte überraschend, dass große orale Dosen von liposomalem Ascorbat zu einem doppelt so hohen Plasmaspiegel führten wie das zuvor angenommene Maximum von 220 Mikromol / L.10

Klinische Beweise

Bei der Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit einer Vielzahl von aktiven Bestandteilen, einschließlich Peptid und Proteinen, hydrophilen und lipophilen Verbindungen waren Liposomen erfolgreich.11 Holländische Forscher fanden klinische Beweise dafür, dass liposomale Wirkstoffe wie Vitamin C einfacher absorbiert werden. Ihr Befund, dass die Absorption bis zu 3-mal höher ist als mit Tabletten oder Pulver, bestätigte die oben genannte koreanische Studie. Die bessere Aufnahme und  verzögerte Freisetzung von liposomalem Vitamin C führten zu höheren Plasmaspiegelwerten für einen längeren Zeitraum. Die maximalen Vitamin C-Werte im Blut für Tabletten und Pulver, 220 Mikromol / L, lassen sich mit der liposomalen Absorptionstechnologie leicht überschreiten, während die Blutspiegelwerte über einen Zeitraum von 6 Stunden hoch bleiben, wie der folgenden Grafik zu entnehmen ist.12
Liposomale PlasmakonzentrationenPlasmakonzentrationen (mcmol / l) nach einer Einzeldosis von 36 g liposomaler Ascorbinsäure bei zwei gesunden Personen.
Einige Nährstoffe wie Vitamin C können Magenbeschwerden verursachen. Dies wird durch liposomale Verabreichung verhindert, da der Wirkstoff im Magen im Liposom eingekapselt ist. Weniger Magenbeschwerden haben den zusätzlichen Vorteil, höhere Dosierungen zu erleichtern. Weitere Tests wurden mit Vitamin B12, Curcumin und Coenzym Q10 durchgeführt. Alle bestätigten, dass die liposomale Absorption weit über die der anderen oralen Einnahmemethoden hinausging (um den Faktor 2,5 bis 5).

Qualität der Liposomen

Obwohl es nicht schwierig ist, Liposomen herzustellen, gibt es nur sehr wenige Hersteller, die qualitativ hochwertige Liposomen mit einer Haltbarkeit von über einem Jahr herstellen können. Liposomen sind anfällig und können aus verschiedenen Gründen instabil sein. Hersteller müssen mit einigen Sachen fertig werden:
  • Aggregation (vergleichbar mit winzigen Fettkugeln in der Suppe, die sich zu größeren zusammenschließen)
  • Auslaufender Inhalt
  • Chemisch instabile Phospholipide (Oxidation, Hydrolyse)13
  • Kurze Halbwertszeit
  • Geringe Löslichkeit
Es gibt Produkte auf dem Markt, die behaupten, liposomal zu sein, aber es nicht wirklich sind. Wenn sie mit Fetten (Triglyceride) oder Ölen kombiniert werden, lösen sich die Liposomen. Als Resultat wird ihr Inhalt in der Emulsion freigesetzt. Handelt es sich um einen qualitativ hochwertigen Inhalt, kann dieser zwar trotzdem noch eine positive Wirkung verursachen, die jedoch deutlich besser wäre, wenn die hohe Bioverfügbarkeit durch die liposomale Absorptionstechnologie erhalten geblieben wäre. Aus wirtschaftlichen Gründen sind Nahrungsergänzungsmittel in Liposomen immer in flüssiger Form. Liposomales Pulver kann nur ein gefriergetrocknetes Produkt sein, um die Integrität der liposomalen Struktur aufrechtzuerhalten und existiert nur in kleinen Mengen für Injektionszwecke. Für Nahrungsergänzungsmittel wäre es nicht nur viel zu teuer solche Liposomen zu produzieren sondern würde auch eine Menge an Chemikalien zur Stabilisation erfordern. Gute Qualitätsliposomen werden so hergestellt, dass sie nicht nur eine lange Haltbarkeit aufweisen, sondern werden auch vor der Massenproduktion auf eine wirksame Erhöhung des Plasmaspiegels des Wirkstoffs getestet. Schließlich ist letzteres der von Therapeuten angestrebte Effekt.

Fazit

Die liposomale Arbsorptionstechnologie bietet neue therapeutische Möglichkeiten für die effektive Aufnahme von Nahrungsergänzungen mit weniger Nebenwirkungen als IV-Therapie. In der Tat ist sie eine Revolution in der Bioverfügbarkeit.

Referenzen

  1. Wei W, et al., Oral delivery of liposomes, Ther. November 2015 ,Vol. 6, No. 11, Pages 1239-1241 , DOI 10.4155/tde.15.69
  2. Pisani A, et al., Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial, Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30(4):645-52. doi: 10.1093/ndt/gfu357
  3. Davis JL, et al. Liposomal-encapsulated Ascorbic Acid: Influence on Vitamin C Bioavailability and Capacity to Protect Against Ischemia–Reperfusion Injury. Nutrition and Metabolic Insights 2016:9;25-30
  4. Bangham AD, Horne RW, Negative staining of phospholipids and their structural modification by surface-active agents as observed in the electron microscope, Journal of Molecular Biology, Volume 8, Issue 5, 1964, Pages 660, Pages IN2-668-IN10
  5. Rodney Cotterill, Biophysics: An Introduction, ISBN: 978-0471485384
  6. National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, National Institutes of Health: liposomes
  7. Muenster A, et al. HIV Drug Targeting, Amrestekanasa – The “Miracle Drug”, Pharmaceutics IV Course, The University of the Sunshine Coast, Queensland, Australia
  8. Bozzuto G, Molinari A, Liposomes as nanomedical devices, Int J Nanomedicine, 2015; 10: 975–999, doi:  2147/IJN.S68861
  9. Hyeongmin K, et al., Liposomal formulations for enhanced lymphatic drug delivery, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 8 (2013) 96-103
  10. Hickey S, Roberts HJ, Miller NJ, pharmacokinetics of oral vitamin C, Journal of Nutritional & Environmental Medicine, July 2008 DOI: 10.1080/13590840802305423
  11. Daeihamed M, et al. Potential of Liposomes for Enhancement of Oral Drug Absorption. Curr Drug Deliv. 2016 Jan 15
  12. Horsten SFAJ, Plasmalevels on a single dosis of liposomal Vitamin C. 2014, unpublished work.
  13. Crommelin DJA, et al. Stability of Liposomes on Storage, doi:10.1007, published in Targeting of Drugs With Synthetic Systems, pp 277-287, edited by Gregory Gregoriadis, ISBN: 978-1-4684-5187-0
  14. Obituary Alec Douglas Bangham. The Lancet, Volume 375, Issue 9731, 2070. Verwendung des Bilds mit Erlaubnis von Elsevier.

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